Рак на гърдата, част 10: метастатична болест и лечение според подтипа

1. Какво означава метастатичен рак на гърдата днес

В САЩ около 6% от карциномите на гърдата са с далечни метастази още при диагнозата [16]; повечето метастатични случаи са рецидив след лечение на ранна болест. Паназиатската адаптация на ESMO отбелязва, че в региони без организиран скрининг до 25% от случаите са в IV стадий при диагнозата [17].

Петгодишната относителна преживяемост при далечен стадий в регистъра SEER (диагноза 2016–2022 г.) е 33,8%, срещу 100,0% при локализиран и 87,5% при регионален стадий [16]; числото смесва всички подтипове и предхожда най-новите лекарства. Мета-регресия на 15 проучвания (18 678 пациентки с рецидив) показва ръст на медианата от около 21 месеца (95% CI 18–25) през 1990 г. до около 38 месеца (31–47) през 2010 г.; при ER+ от 32 на 57, а при ER− от 14 на 33 месеца [18].

В днешните проучвания за първа линия при HR+/HER2− медианата на OS е 63,9 месеца (MONALEESA-2), 67,6 (MONALEESA-3, първа линия) и 66,8 (MONARCH 3) [1][2][3]; в германския регистър RIBANNA (1 852 пациентки на рибоциклиб, без рандомизирана контрола, индустриално финансиран) — 76,0 месеца [19]. При тройно негативен рак медианите в първа линия са 16–24 месеца [5][6]. Целта е контрол на болестта с добро качество на живот; ESMO 2026 изисква подробно информиране на пациентката и оценка на качеството на живот като част от ефекта на лечението [I, A] [4].

2. Терапевтичен алгоритъм: от биопсията до последователността

1. Биопсия на метастаза при първата проява с повторно определяне на ER, PgR и HER2, ако е възможно, защото рецепторите могат да се променят [I, A]; при разминаване лечението обикновено следва статуса на метастазата [V, B] [4].
2. Стадиране: минимум КТ на гръден кош и корем и костна сцинтиграфия с кръвни изследвания [II, B]; PET-КТ също е приемлив [II, B]. Образно изследване на мозъка при асимптомни пациентки не се препоръчва рутинно [V, D], но може да се обсъди, ако ще промени системното лечение, особено при HER2+ и тройно негативен рак [V, C] [4].
3. Биомаркери според подтипа (раздел 3) — преди избора на първа линия, а ESR1 и при всяка прогресия на ендокринна терапия.
4. Подтип: HR+/HER2− (раздели 4–5), HER2-low/ultralow при HER2-отрицателните (раздел 6), HER2+ (раздел 7), тройно негативен (раздел 8).
5. Оценка на отговора на всеки 2–4 месеца [V, B]; по-чести изследвания не се препоръчват, защото не удължават живота [IV, D] [4].
6. При прогресия — следваща линия според биомаркерите; при ендокринно-чувствителен HR+ рак — поне две ендокринно-базирани линии, преди да се премине към неендокринно лечение [V, B] [4].
7. Паралелно: костни средства при костни метастази, ранни палиативни грижи, обсъждане на клинично проучване [4][15].

3. Биомаркерите, които определят лечението

ESMO 2026 препоръчва герминативен BRCA1/2 и PALB2 (и соматичен BRCA1/2 [III, A]) при HER2-отрицателните, когато има специфично лечение [I, A]; PD-L1 при тройно негативните [I, A]; PIK3CA, PTEN и AKT1 при ER+/HER2− тумори, главно при ендокринна резистентност [I, A]; и ESR1 (в ctDNA или тъкан) след прогресия на АИ с или без CDK4/6 инхибитор [I, A; ESCAT I-A] [4]. ASCO 2022 е в същата посока за BRCA, PD-L1 и PIK3CA [7].

ESR1. Мутациите в гена на естрогенния рецептор се появяват под ароматазен инхибитор (АИ) и са честа причина ендокринната терапия да спре да действа. ASCO 2021 смяташе данните за недостатъчни [20]; бързата актуализация на ASCO от 2023 г. за ESR1 тестването [21] не беше достъпна в пълен текст и не се цитира. В SERENA-6 ESR1 мутация е открита в кръвта (циркулираща туморна ДНК, ctDNA) при 548 от 3 256 проследявани пациентки (около 17%) по време на първа линия с АИ и CDK4/6 инхибитор [11].

PIK3CA, AKT1, PTEN. ASCO 2024 (висока сигурност, силна препоръка): капивасертиб с ендокринна терапия е подходящ при PIK3CA или AKT1 мутация или PTEN инактивация, а алпелизиб — при PIK3CA, но не при AKT1 мутация [8].

HER2-low и HER2-ultralow. HER2-low (IHC 1+ или 2+ с отрицателна ISH) и HER2-ultralow (IHC 0 с мембранно оцветяване) не са HER2-позитивни: класическите анти-HER2 антитела не са показани, но конюгатът трастузумаб дерукстекан (T-DXd) действа [22][23]. ESMO 2026 препоръчва повторна оценка на HER2 (low, ultralow или 0), когато ендокринна терапия не е опция [I, A] [4]. Определянето на HER2 е описано в част 4.

4. HR+/HER2−: първа линия с CDK4/6 инхибитор

ESMO 2026 препоръчва АИ + CDK4/6 инхибитор при de novo болест или рецидив повече от 12 месеца след края на адювантната ендокринна терапия [I, A], а при рецидив по време на нея или до 12 месеца след нея — фулвестрант + CDK4/6 инхибитор при PIK3CA див тип [I, A] [4]. ASCO 2021: нестероиден АИ и CDK4/6 инхибитор трябва да се предложат, без подреждане на трите лекарства [20]. Ендокринна терапия самостоятелно остава за пациентки, при които придружаващите заболявания или общото състояние не позволяват CDK4/6 инхибитор [V, B], а химиотерапия — при заплашваща органна недостатъчност [V, B]; при пре- и перименопаузални жени овариалната супресия или аблация се добавя към всяка ендокринна терапия [I, A] [4].

Трите лекарства не са доказали едно и също

Рибоциклиб удължава живота: в MONALEESA-2 (668 постменопаузални жени, летрозол) медианата на OS е 63,9 срещу 51,4 месеца, HR 0,76 (0,63–0,93) [1]; в MONALEESA-7 (672 пре- и перименопаузални жени) 42-месечната преживяемост е 70,2% срещу 46,0%, HR 0,71 (0,54–0,95), при междинен анализ [24]; в експлораторния анализ на първа линия в MONALEESA-3 (фулвестрант) — 67,6 срещу 51,8 месеца, HR 0,67 [2].

Палбоциклиб и абемациклиб удължават времето без прогресия, но не са доказали по-дълъг живот: PALOMA-2 — 53,9 срещу 51,2 месеца, HR 0,96 (0,78–1,18) [9]; MONARCH 3 — 66,8 срещу 53,7 месеца, HR 0,804 (0,637–1,015), p = 0,066 [3]. Липсата на доказана полза не е доказателство за липса на полза, а различните дизайни не позволяват пряко сравнение.

Подреждане. ESMO 2026 изброява вариантите с АИ „по ред на предпочитание“: рибоциклиб (ESMO-MCBS 4), абемациклиб (MCBS 1), палбоциклиб (MCBS 2) [4]. Подреждането важи за комбинацията с АИ; с фулвестрант при ранен рецидив трите са без ред на предпочитание (палбоциклиб и рибоциклиб MCBS 4, абемациклиб MCBS 3) [4]. AGO 2026 (само за сравнение) дава „++“ на рибоциклиб и „+“ на абемациклиб и палбоциклиб с нестероиден АИ (ниво 1b, A) [25]. ASCO 2021 не ги подрежда [20].

Веднага или във втора линия? В нидерландското академично проучване SONIA (1 050 пациентки) CDK4/6 инхибитор в първа срещу втора линия дава еднаква OS (47,9 срещу 48,1 месеца, HR 0,91; 0,77–1,07) с по-малко нежелани реакции степен ≥ 3 при отлагането (2 242 срещу 3 400 събития) [26]. Ръководствата остават на първа линия [4][20].

5. HR+/HER2−: когато ендокринната терапия спре да действа

При ендокринно-чувствителна болест ESMO 2026 препоръчва поне две ендокринно-базирани линии, преди да се премине към неендокринно лечение (химиотерапия или конюгат) [V, B] [4]; ASCO 2024 е в същата посока [8]. Втората линия се избира по агресивността и обема на болестта, продължителността на предишния отговор, соматичните и герминативните мутации и токсичността [V, B] [4].

ESR1 мутация: орални SERD

Пероралните селективни деградатори на естрогенния рецептор (SERD) помагат главно при ESR1 мутация. Еласестрант (EMERALD, 477 след CDK4/6 инхибитор) намалява риска от прогресия с HR 0,70 при всички и 0,55 (0,39–0,77) при ESR1 мутация [27]. При ESR1 мутация имлунестрант (EMBER-3) удължава медианата на PFS от 3,8 на 5,5 месеца, а вепдегестрант (VERITAC-2) — от 2,1 на 5,0 месеца, HR 0,58; при всички пациентки и двата са без значима полза [28][29]. Междинната OS в групата с ESR1 на EMBER-3 (34,5 срещу 23,1 месеца, HR 0,60) не е достигнала границата за доказателство [30]. ASCO 2024 приема еласестрант като опция при ESR1 мутация (силна препоръка) [8]; ESMO 2026 препоръчва еласестрант или имлунестрант при ESR1 мутация след поне една ендокринна линия, за предпочитане при пациентки с дълъг отговор на предишния CDK4/6 инхибитор [I, A; ESMO-MCBS 3 за всеки], а вепдегестрант не включва [4].

Камизестрант: смяна преди прогресия — спорна стратегия

SERENA-6 проследява ctDNA на всеки 2–3 месеца по време на първа линия с АИ и CDK4/6 инхибитор. 315 пациентки с новопоявила се ESR1 мутация без радиологична прогресия са рандомизирани да сменят АИ с камизестрант или да продължат. Медианата на PFS е 16,0 срещу 9,2 месеца, HR 0,44 (0,31–0,60), в разширения анализ 16,8 срещу 9,2 месеца [10][11]; влошаването на качеството на живот е отложено (HR 0,54) [31], а краткотрайни, предимно леки зрителни нежелани реакции има при 31,6% срещу 16,1% [32]. OS още не е зряла. Числата за времето до втора прогресия (PFS2) са видени само във вторичен източник и не се цитират.

Стратегията е спорна, защото част от печалбата в PFS може да се дължи на по-ранното откриване на резистентността. По новинарски източници FDA е дала ускорено одобрение на 4 септември 2026 г., след като консултативният ѝ комитет е гласувал 6:3 против [33]. Нито ESMO 2026, ASCO 2024, нито AGO 2026 съдържат тази стратегия [4][8][25], а редовното ctDNA проследяване не е стандарт в тях.

PI3K, AKT и mTOR

Инаволизиб е единственото лекарство от групата с доказано удължаване на живота: в INAVO120 (325 пациентки с PIK3CA мутация и рецидив до 12 месеца след адювантна ендокринна терапия) инаволизиб + палбоциклиб + фулвестрант удължава медианата на OS от 27,0 на 34,0 месеца, HR 0,67 (0,48–0,94), с повече хипергликемия и стоматит [34]. ESMO 2026 препоръчва тази тройна комбинация при PIK3CA мутация и ранен рецидив [I, A; ESMO-MCBS 3], а фулвестрант + CDK4/6 инхибитор е втори избор [I, B] [4].

Алпелизиб (SOLAR-1) удвоява PFS (11,0 срещу 5,7 месеца), но OS не е значимо по-дълга (HR 0,86; 0,64–1,15), а хипергликемия степен 3/4 има при 36,6% [35][36]. Капивасертиб (CAPItello-291, 708 пациентки) удължава PFS от 3,6 на 7,2 месеца, HR 0,60 [37]; окончателният анализ на OS (ESMO Breast 2026) по вторични източници не показва значима полза, а съобщените в новините медиани противоречат на HR и не се цитират [38]. ESMO 2026 препоръчва фулвестрант + капивасертиб при PIK3CA, AKT1 или PTEN алтерации след АИ [I, A; ESMO-MCBS 2] и допуска фулвестрант + алпелизиб при PIK3CA мутация и подходящ HbA1c [I, B; MCBS 1] [4]. ASCO 2024 няма сравнителни данни между двете и препоръчва избор по токсичност (слаба препоръка) [8]. Без таргетни алтерации остава екземестан + еверолимус [I, B; MCBS 1] [4].

CDK4/6 след CDK4/6, конюгати и химиотерапия

В postMONARCH абемациклиб + фулвестрант след друг CDK4/6 инхибитор удължава PFS от 5,3 на 6,0 месеца, но не и OS (HR 0,80; 0,60–1,06; P = 0,11) [39][40]. След изчерпване на ендокринните възможности сацитузумаб говитекан удължава живота при пациентки с 2–4 линии химиотерапия (TROPiCS-02: 14,4 срещу 11,2 месеца, HR 0,79) [41]. Датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd) отлага прогресията, но не удължава живота (TROPION-Breast01, HR 1,01) [42]. ESMO 2026 допуска и двата конюгата след поне една линия химиотерапия (сацитузумаб [I, B; MCBS 4], Dato-DXd [I, B; MCBS 3]) [4]. По вторичен източник от ESMO 2026 пембролизумаб с химиотерапия при HR+ болест (KEYNOTE-B49) също не удължава живота [43].

6. HER2-low и HER2-ultralow: трастузумаб дерукстекан

В DESTINY-Breast04 (557 пациентки с HER2-low, 89% HR+, след 1–2 линии химиотерапия) T-DXd удължава медианата на OS от 16,8 на 23,4 месеца, HR 0,64, и PFS от 5,1 на 9,9 месеца; в HR+ кохортата OS е 23,9 срещу 17,5 месеца [22]. Цената е интерстициална белодробна болест при 12,1%, фатална при 0,8% [22]. В DESTINY-Breast06 (866 пациентки: 713 с HER2-low и 153 с HER2-ultralow, след ендокринна терапия и без химиотерапия) медианата на PFS при HER2-low е 13,2 срещу 8,1 месеца, HR 0,62 (0,52–0,75); OS не е зряла; интерстициална белодробна болест има при 11,3%, с три смъртни случая [23].

ESMO 2026 препоръчва T-DXd при HR+ HER2-low или HER2-ultralow болест след поне две ендокринни линии, или след една, ако прогресията е настъпила до 24 месеца от адювантната ендокринна терапия или до 6 месеца от ендокринна терапия + CDK4/6 инхибитор [I, A; ESMO-MCBS 3], и при HER2-low след поне една линия химиотерапия [I, A; MCBS 4] [4].

7. HER2-позитивен: от двойна блокада до T-DXd

Първа линия. В CLEOPATRA (808 пациентки) пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел удължава медианата на OS от 40,8 на 57,1 месеца, HR 0,69 (0,58–0,82); след осем години са живи 37% срещу 23% [44]. Комбинацията е препоръчана от ESMO 2026 независимо от хормоналния статус [I, A; ESMO-MCBS 4] [4] и от ASCO 2022 [45]. В DESTINY-Breast09 (770 сравнени пациентки) T-DXd + пертузумаб удължава медианата на PFS от 26,9 на 40,7 месеца, HR 0,56, но OS е незряла, а интерстициалната белодробна болест е 12,1% (2 смъртни случая) срещу 1,0% [46]. ESMO 2026 също я препоръчва [I, A], но с по-нисък ESMO-MCBS (2 срещу 4 за тройната комбинация) и отбелязва, че е одобрена от FDA, но не от EMA [4]; ASCO 2022 предхожда тези данни [45]. При HR+/HER2+ болест палбоциклиб към поддържащото лечение (PATINA) удължава PFS от 29,1 на 44,3 месеца, с нежелани реакции степен 3 при 79,7% срещу 30,6%; OS не е докладвана [47]. ESMO 2026 дава на тази поддръжка само [I, C] (неодобрена от EMA и FDA), а на поддръжката с антитела и ендокринна терапия — [I, A] [4].

Втора линия. В DESTINY-Breast03 (524 пациентки) T-DXd срещу трастузумаб емтанзин (T-DM1) удължава медианата на PFS от 6,8 на 28,8 месеца и намалява смъртността, HR 0,64 (0,47–0,87); интерстициалната белодробна болест е 15% срещу 3%, без степен 4–5 [48][49]. ESMO 2026 го нарича предпочитаната втора линия, независимо от мозъчни метастази [I, A; ESMO-MCBS 4], като препоръчва и тукатиниб + трастузумаб + капецитабин [I, A] [4]; ASCO 2022 е в същата посока [45].

Мозъчни метастази. В HER2CLIMB (612 предлекувани) тукатиниб удължава медианата на OS от 19,2 на 24,7 месеца, HR 0,73; при мозъчни метастази едногодишната PFS е 24,9% срещу 0% [50][51]. В еднорамовото DESTINY-Breast12 (263 пациентки с мозъчни метастази) 12-месечната PFS при T-DXd е 61,6% [52]. ASCO 2022 не препоръчва рутинен ЯМР скрининг, но съветва „нисък праг“ за образно изследване при HER2+ болест и локално лечение (операция, стереотактична радиохирургия, облъчване на целия мозък) плюс системно лечение [53]; ESMO 2026 препоръчва при мозъчни метастази T-DXd като предпочитана втора линия [III, A], тукатиниб-комбинацията при недостъпен T-DXd [II, A] или след него [I, A], стереотактична лъчетерапия пред облъчване на целия мозък [I, A] и не препоръчва едновременна стереотактична лъчетерапия и конюгат [IV, D] [4].

8. Тройно негативен рак и носителки на BRCA мутация

PD-L1 CPS ≥ 10. В KEYNOTE-355 пембролизумаб + химиотерапия удължава медианата на OS от 16,1 на 23,0 месеца при CPS ≥ 10, HR 0,73 (0,55–0,95); при CPS ≥ 1 разликата не е значима [5]. ESMO 2026 препоръчва комбинацията при CPS ≥ 10 и интервал без болест поне 6 месеца [I, A; ESMO-MCBS 4] [4]. Сацитузумаб + пембролизумаб (ASCENT-04, 443) удължава PFS от 7,8 на 11,2 месеца, HR 0,65, с по-рядко спиране заради нежелани реакции (12% срещу 31%); OS е незряла [54]. ESMO 2026 я препоръчва наравно с пембролизумаб + химиотерапия [I, A; одобрена от FDA, не от EMA] [4].

Когато имунотерапия не е възможна. В TROPION-Breast02 (644) Dato-DXd удължава медианата на OS от 18,7 на 23,7 месеца, HR 0,79 (0,64–0,98) — първото удължаване на живота в тази група, засега от едно проучване [6]. Сацитузумаб (ASCENT-03, 558) удължава PFS от 6,9 на 9,7 месеца; OS не е в резюмето [55]. ESMO 2026 препоръчва Dato-DXd [I, A; ESMO-MCBS 4] или сацитузумаб [I, A; MCBS 2], като Dato-DXd е предпочитан при рецидив до 6 месеца след адювантно лечение [4].

След предишно лечение сацитузумаб почти удвоява медианата на OS спрямо химиотерапия (ASCENT, 468: 12,1 срещу 6,7 месеца, HR 0,48), с неутропения степен ≥ 3 при 51% срещу 33% [56]; ESMO 2026 го определя като предпочитана втора линия, ако не е използван в първа [I, A; ESMO-MCBS 5] [4]. При герминативна BRCA мутация PARP инхибиторите удължават PFS спрямо химиотерапия — олапариб 7,0 срещу 4,2 месеца, с по-малко тежки нежелани реакции [57], талазопариб 8,6 срещу 5,6 месеца [58] — без доказана полза за OS (EMBRACA, междинно HR 0,76 без значимост) [58]. ESMO 2026 ги препоръчва при герминативна BRCA1/2 мутация (олапариб ESMO-MCBS 4, талазопариб MCBS 3) [I, A], при PALB2 мутация — като възможност [II, B] [4].

9. Кости, мозък и локално лечение

Костни метастази. ESMO 2026 препоръчва бисфосфонати или деносумаб при всички пациентки с костни метастази, независимо от симптомите [I, A]; деносумаб е по-ефективен от золедроновата киселина в отлагането на скелетните събития [I, A], золедроновата киселина може да се разреди при стабилна болест след поне 9 месеца лечение [I, B], а след две години в ремисия може да се обсъди спиране [II, B]; преди началото — стоматологичен преглед [III, A] [4]. В двойно сляпото RCT деносумаб отлага първото скелетно събитие (HR 0,82; 0,71–0,95) без разлика в преживяемостта; остеонекроза на челюстта при 2,0% срещу 1,4% [59]. При болезнени неусложнени костни метастази ESMO 2026 препоръчва една фракция лъчетерапия [I, A] [4]; мета-анализът на 27 проучвания не намира по-лош ефект върху болката от фракционираните схеми [60].

Първичният тумор при IV стадий от началото. В EA2108 (256) ранното локално лечение не променя 3-годишната OS (68,4% срещу 67,9%, HR 1,11), но намалява локорегионалната прогресия (16,3% срещу 39,8%) [12]; в проучването от Tata Memorial (350, Индия) медианите са 19,2 срещу 20,5 месеца, HR 1,04 [13]. ESMO 2026: локорегионалното лечение без локални симптоми „не може да се препоръча“ [II, D]; при симптоми се препоръчва [II, A], а операция по желание на пациентката може да се обсъди след туморен борд [V, C] [4]. За хирурга: операция за локален контрол и симптоми, след решение на туморния борд, а не с обещание за по-дълъг живот.

Олигометастатична болест. В NRG-BR002 (фаза 2, 125 пациентки с до 4 метастази) аблацията на всички огнища не удължава нито PFS (HR 0,92; 0,57–1,47), нито OS (HR 1,07; 0,60–1,89) [14]. ESMO 2026 препоръчва мултидисциплинарно обсъждане и системно лечение като начало, с последващи решения според отговора [V, B]; аблация на отделни огнища „може да се обсъди за всеки случай поотделно“ [II, C] [4].

10. Кое удължава живота и кое само отлага прогресията

PFS е времето до растеж на болестта или смърт; OS е времето до смърт по каквато и да е причина. Подобрената PFS е реална полза, ако се съпътства от запазено качество на живот, но не е равнозначна на по-дълъг живот. Медианите от различни проучвания не бива да се сравняват помежду си.

„Подобрена“ без число означава, че стойността не е цитирана тук. „Незряла“ означава, че към публикацията не са настъпили достатъчно събития за окончателен анализ.

11. Ръководствата: къде ESMO и американските насоки се разминават

ESMO 2026 е прочетен в пълен текст, със степените и ESMO-MCBS v2.0 [4]. Текстът на NCCN не е използван (лекарската версия изисква вход, а версиите за пациенти не се използват по лицензионни съображения), затова колоната отразява само ASCO; „няма позиция“ означава, че в прочетените текстове на ASCO въпросът не е разгледан. AGO 2026 е прочетен в пълен текст и е само за сравнение [25].

„—“ означава, че текстът не е прочетен за този въпрос, а не липса на позиция. Практически най-важната разлика е подреждането на CDK4/6 инхибиторите: ESMO 2026 отдава предимство на лекарството с доказана полза за OS, а ASCO 2021 не прави разлика. Новите комбинации с подобрена PFS и още незряла OS (T-DXd + пертузумаб, сацитузумаб + пембролизумаб) са препоръчани от ESMO, но с по-нисък или без ESMO-MCBS и с бележка, че не са одобрени от EMA. Паназиатският панел е приел предишното ръководство на ESMO (2021) почти изцяло и е променил главно формулировки, свързани с достъпа до лекарства и овариалната супресия [17].

12. Живот с метастатична болест: палиативни грижи и проследяване

ASCO 2024 препоръчва пациентите с напреднали солидни тумори да се насочват към специализиран интердисциплинарен екип по палиативни грижи рано в хода на болестта, паралелно с активното лечение [15]. Палиативните грижи не са синоним на грижи в края на живота. Лечението обикновено е поредица от линии, които могат да продължат години; участието в клинично проучване трябва да се обсъжда на всеки етап.

ESMO 2026 препоръчва образна оценка на всеки 2–4 месеца [V, B], по-рядко при бавна болест и в по-късни линии [V, B], и мултидисциплинарен подход със специализирани онкологични сестри и електронни доклади на пациентите за нежеланите реакции [I, A]. Намаляването на дозата или отлагането на лечението се препоръчват за овладяване на токсичността [I, A] [4]; това е важно при CDK4/6 инхибиторите, PI3K/AKT инхибиторите и конюгатите, където нежеланите реакции (неутропения, хипергликемия, диария, пневмонит) често определят продължителността на лечението.

13. Ограничения и несигурност

• Позициите на NCCN не са използвани (лекарската версия не беше достъпна, а версиите за пациенти не се използват); американската страна е представена само от ASCO, чиито актуализации предхождат част от новите данни. Консенсусът ESO-ESMO ABC 6/7 (2024) не е използван, защото ESMO 2026 е по-новият.
• Повечето числа са от резюметата; окончателната OS на CAPItello-291, KEYNOTE-B49 и детайлите на одобрението на камизестрант са само от вторични източници.
• Към седем от цитираните публикации има ерата или корекции, чието съдържание не е проверено (посочени в литературата); оттеглени публикации не бяха открити.
• Почти всички проучвания са финансирани от производителите; изключения са SONIA, EA2108, NRG-BR002, проучването от Tata Memorial и FAKTION. Пациентките в RCT са в по-добро общо състояние от средната.
• Не са разгледани подробно лептоменингеалната болест, радиохирургията, химиотерапевтичните режими и мъжете. Одобрението от EMA и реимбурсирането в България на новите лекарства не са проверени.

Литература

1. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer (MONALEESA-2). N Engl J Med. 2022;386:942–950. DOI: 10.1056/NEJMoa2114663. Източник ↩
2. Neven P, Fasching PA, Chia S, et al. Updated overall survival from the MONALEESA-3 trial in postmenopausal women with HR+/HER2− advanced breast cancer receiving first-line ribociclib plus fulvestrant. Breast Cancer Res. 2023;25:103. DOI: 10.1186/s13058-023-01701-9. Източник ↩
3. Goetz MP, Toi M, Huober J, et al. Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2− advanced breast cancer: final overall survival results of MONARCH 3. Ann Oncol. 2024;35:718–727. Има публикувана ерата/корекция (Ann Oncol. 2025;36:1556); съдържанието ѝ не е проверено. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.04.013. Източник ↩
4. de Azambuja E, Barrios CH, Bartsch R, et al. Metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2026;37:1203–1219. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.05.707. Източник ↩
5. Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355, OS). N Engl J Med. 2022;387:217–226. DOI: 10.1056/NEJMoa2202809. Източник ↩
6. Dent R, Shao Z, Schmid P, et al. Datopotamab deruxtecan in patients with untreated, advanced triple-negative breast cancer (TROPION-Breast02): a randomised, open-label, international, phase III trial. Ann Oncol. 2026;37:1066–1080. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.03.008. Източник ↩
7. Henry NL, Somerfield MR, Dayao Z, et al. Biomarkers for systemic therapy in metastatic breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2022;40:3205–3221. DOI: 10.1200/JCO.22.01063. Източник ↩
8. Burstein HJ, DeMichele A, Fallowfield L, et al. Endocrine and targeted therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer — capivasertib-fulvestrant: ASCO rapid recommendation update. J Clin Oncol. 2024;42:1450–1453. DOI: 10.1200/JCO.24.00248. Източник ↩
9. Slamon DJ, Diéras V, Rugo HS, et al. Overall survival with palbociclib plus letrozole in advanced breast cancer (PALOMA-2). J Clin Oncol. 2024;42:994–1000. DOI: 10.1200/JCO.23.00137. Източник ↩
10. Bidard FC, Mayer EL, Park YH, et al. First-line camizestrant for emerging ESR1-mutated advanced breast cancer (SERENA-6). N Engl J Med. 2025;393:569–580. DOI: 10.1056/NEJMoa2502929. Източник ↩
11. Turner NC, Mayer EL, Park YH, et al. Switching to camizestrant at ESR1 mutation emergence before disease progression during first-line treatment of hormone receptor-positive advanced breast cancer (SERENA-6): extended analysis. Lancet Oncol. 2026;27:941–958. DOI: 10.1016/S1470-2045(26)00287-1. Източник ↩
12. Khan SA, Zhao F, Goldstein LJ, et al. Early local therapy for the primary site in de novo stage IV breast cancer: results of a randomized clinical trial (EA2108). J Clin Oncol. 2022;40:978–987. Има публикувана ерата/корекция (J Clin Oncol. 2022;40:1392); съдържанието ѝ не е проверено. DOI: 10.1200/JCO.21.02006. Източник ↩
13. Badwe R, Hawaldar R, Nair N, et al. Locoregional treatment versus no treatment of the primary tumour in metastatic breast cancer: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16:1380–1388. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00135-7. Източник ↩
14. Chmura SJ, Winter KA, Woodward WA, et al. NRG-BR002: a randomized phase II/III trial of metastasis-directed ablation with first-line systemic therapy for oligometastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2026 (онлайн). DOI: 10.1200/JCO-26-00201. Източник ↩
15. Sanders JJ, Temin S, Ghoshal A, et al. Palliative care for patients with cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2024;42:2336–2357. DOI: 10.1200/JCO.24.00542. Източник ↩
16. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer (5-годишна относителна преживяемост 2016–2022). 2026. Източник ↩
17. Im SA, Gennari A, Park YH, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. ESMO Open. 2023;8:101541. Възпроизвежда препоръките на ESMO 2021 (Gennari A, et al. Ann Oncol. 2021;32:1475); тук само за сравнение. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101541. Източник ↩
18. Caswell-Jin JL, Plevritis SK, Tian L, et al. Change in survival in metastatic breast cancer with treatment advances: meta-analysis and systematic review. JNCI Cancer Spectr. 2018;2:pky062. DOI: 10.1093/jncics/pky062. Източник ↩
19. Fasching PA, Brucker C, Decker T, et al. Real-world progression-free survival and overall survival in patients with HR+/HER2− advanced breast cancer treated in first-line with ribociclib, endocrine monotherapy or chemotherapy: results from the observational RIBANNA study. Int J Cancer. 2026;159:210–223. DOI: 10.1002/ijc.70397. Източник ↩
20. Burstein HJ, Somerfield MR, Barton DL, et al. Endocrine treatment and targeted therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39:3959–3977. DOI: 10.1200/JCO.21.01392. Източник ↩
21. Burstein HJ, DeMichele A, Somerfield MR, et al. Testing for ESR1 mutations to guide therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: ASCO guideline rapid recommendation update. J Clin Oncol. 2023;41:3423–3425. Текстът не беше достъпен. DOI: 10.1200/JCO.23.00638. Източник ↩
22. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer (DESTINY-Breast04). N Engl J Med. 2022;387:9–20. DOI: 10.1056/NEJMoa2203690. Източник ↩
23. Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer (DESTINY-Breast06). N Engl J Med. 2024;391:2110–2122. DOI: 10.1056/NEJMoa2407086. Източник ↩
24. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer (MONALEESA-7). N Engl J Med. 2019;381:307–316. DOI: 10.1056/NEJMoa1903765. Източник ↩
25. AGO Kommission Mamma. Empfehlungen 2026.1D: HR+/HER2− metastasiertes Mammakarzinom. Само за сравнение. Източник ↩
26. Wortelboer N, van Ommen-Nijhof A, Konings IR, et al. Overall survival with first-line vs second-line CDK4/6 inhibitor use in advanced breast cancer: a randomized clinical trial (SONIA). JAMA Oncol. 2026;12:375–383. DOI: 10.1001/jamaoncol.2025.6585. Източник ↩
27. Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant versus standard endocrine therapy for ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol. 2022;40:3246–3256. Има публикувана ерата/корекция (J Clin Oncol. 2023;41:3962); съдържанието ѝ не е проверено. DOI: 10.1200/JCO.22.00338. Източник ↩
28. Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, et al. Imlunestrant with or without abemaciclib in advanced breast cancer (EMBER-3). N Engl J Med. 2025;392:1189–1202. DOI: 10.1056/NEJMoa2410858. Източник ↩
29. Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, et al. Vepdegestrant, a PROTAC estrogen receptor degrader, in advanced breast cancer (VERITAC-2). N Engl J Med. 2025;393:556–568. DOI: 10.1056/NEJMoa2505725. Източник ↩
30. Jhaveri KL, Neven P, Casalnuovo ML, et al. Imlunestrant with or without abemaciclib in advanced breast cancer: updated efficacy results from the phase III EMBER-3 trial. Ann Oncol. 2026;37:532–543. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.11.018. Източник ↩
31. Mayer EL, Bidard FC, Park YH, et al. Patient-reported outcomes in the SERENA-6 trial of camizestrant plus CDK4/6 inhibitor in patients with advanced breast cancer and emergent ESR1 mutations. Ann Oncol. 2026;37:180–193. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.10.006. Източник ↩
32. Brufsky A, Park YH, Bidard FC, et al. SERENA-6 visual patient-reported outcomes and safety: camizestrant for emerging ESR1m advanced breast cancer during first-line endocrine-based therapy. Oncologist. 2026;31:oyag278. DOI: 10.1093/oncolo/oyag278. Източник ↩
33. CancerNetwork. FDA approves camizestrant for ESR1-mutated HR+/HER2− advanced breast cancer. Септември 2026. Вторичен (новинарски) източник; етикетът на FDA не е прочетен. Източник ↩
34. Jhaveri KL, Im SA, Saura C, et al. Overall survival with inavolisib in PIK3CA-mutated advanced breast cancer (INAVO120). N Engl J Med. 2025;393:151–161. DOI: 10.1056/NEJMoa2501796. Източник ↩
35. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer (SOLAR-1). N Engl J Med. 2019;380:1929–1940. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904. Източник ↩
36. André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32:208–217. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.011. Източник ↩
37. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breast cancer (CAPItello-291). N Engl J Med. 2023;388:2058–2070. DOI: 10.1056/NEJMoa2214131. Източник ↩
38. OncoDaily. CAPItello-291: окончателен анализ на общата преживяемост (ESMO Breast 2026). Вторичен (новинарски) източник; оригиналното резюме не е прочетено. Източник ↩
39. Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton E, et al. Abemaciclib plus fulvestrant in advanced breast cancer after progression on CDK4/6 inhibition: results from the phase III postMONARCH trial. J Clin Oncol. 2025;43:1101–1112. DOI: 10.1200/JCO-24-02086. Източник ↩
40. Kalinsky K, Wander SA, Hamilton E, et al. Overall survival from the phase III postMONARCH trial of abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant for HR+, HER2− advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy. Ann Oncol. 2026 (онлайн). DOI: 10.1016/j.annonc.2026.10.1283. Източник ↩
41. Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and HER2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02). Lancet. 2023;402:1423–1433. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X. Източник ↩
42. Pistilli B, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic HR-positive, HER2-negative breast cancer: final overall survival analysis of the phase III TROPION-Breast01 study. Ann Oncol. 2026;37:663–674. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.12.017. Източник ↩
43. TargetedOnc. ESMO 2026: breast cancer late-breaking data (KEYNOTE-B49, LBA51). Октомври 2026. Вторичен (новинарски) източник. Източник ↩
44. Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results. Lancet Oncol. 2020;21:519–530. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30863-0. Източник ↩
45. Giordano SH, Franzoi MAB, Temin S, et al. Systemic therapy for advanced HER2-positive breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2022;40:2612–2635. DOI: 10.1200/JCO.22.00519. Източник ↩
46. Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, et al. Trastuzumab deruxtecan plus pertuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast09). N Engl J Med. 2026;394:551–562. DOI: 10.1056/NEJMoa2508668. Източник ↩
47. Metzger O, Mandrekar S, Goel S, et al. Palbociclib for hormone-receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (PATINA). N Engl J Med. 2026;394:451–462. DOI: 10.1056/NEJMoa2511218. Източник ↩
48. Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer (DESTINY-Breast03). N Engl J Med. 2022;386:1143–1154. DOI: 10.1056/NEJMoa2115022. Източник ↩
49. Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03. Lancet. 2023;401:105–117. Има публикувана ерата/корекция (Lancet. 2023;401:556); съдържанието ѝ не е проверено. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02420-5. Източник ↩
50. Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, trastuzumab, and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer (HER2CLIMB). N Engl J Med. 2020;382:597–609. Има публикувана ерата/корекция (N Engl J Med. 2020;382:586); съдържанието ѝ не е проверено. DOI: 10.1056/NEJMoa1914609. Източник ↩
51. Curigliano G, Mueller V, Borges V, et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022;33:321–329. Има публикувана ерата/корекция (Ann Oncol. 2023;34:630); съдържанието ѝ не е проверено. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.12.005. Източник ↩
52. Harbeck N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial (DESTINY-Breast12). Nat Med. 2024;30:3717–3727. Има публикувана ерата/корекция (Nat Med. 2024;30:3780); съдържанието ѝ не е проверено. DOI: 10.1038/s41591-024-03261-7. Източник ↩
53. Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, et al. Management of advanced HER2-positive breast cancer and brain metastases: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2022;40:2636–2655. DOI: 10.1200/JCO.22.00520. Източник ↩
54. Tolaney SM, de Azambuja E, Kalinsky K, et al. Sacituzumab govitecan plus pembrolizumab for advanced triple-negative breast cancer (ASCENT-04/KEYNOTE-D19). N Engl J Med. 2026;394:354–366. DOI: 10.1056/NEJMoa2508959. Източник ↩
55. Cortés J, Punie K, Barrios C, et al. Sacituzumab govitecan in untreated, advanced triple-negative breast cancer (ASCENT-03). N Engl J Med. 2025;393:1912–1925. DOI: 10.1056/NEJMoa2511734. Източник ↩
56. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer (ASCENT). N Engl J Med. 2021;384:1529–1541. DOI: 10.1056/NEJMoa2028485. Източник ↩
57. Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation (OlympiAD). N Engl J Med. 2017;377:523–533. Има публикувана ерата/корекция (N Engl J Med. 2017;377:1700); съдържанието ѝ не е проверено. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450. Източник ↩
58. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation (EMBRACA). N Engl J Med. 2018;379:753–763. DOI: 10.1056/NEJMoa1802905. Източник ↩
59. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28:5132–5139. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.7101. Източник ↩
60. Chow R, Hoskin P, Hollenberg D, et al. Efficacy of single fraction conventional radiation therapy for painful uncomplicated bone metastases: a systematic review and meta-analysis. Ann Palliat Med. 2017;6:125–142. DOI: 10.21037/apm.2016.12.04. Източник ↩
61. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355). Lancet. 2020;396:1817–1828. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32531-9. Източник ↩