Д-р Ясен Тодоров Д-р Ясен ТодоровОнкологична хирургия
Чернова · очаква специализиран медицински преглед · не е окончателна клинична препоръка

Серия рак на щитовидната жлеза · Част 5 от 5

Рак на щитовидната жлеза, част 5: редки и авансирали форми

Медуларен карцином и RET (MEN2, профилактична тиреоидектомия, селперкатиниб), анапластичен карцином и BRAF, радиойод-рефрактерен карцином и таргетните лекарства, с разликите между ESMO и ATA

Д-р Ясен ТодоровЗа лекари и специализанти · разбираемо и за информирани пациенти
LIBRETTO-531 в числа ↓Къде ръководствата се различават ↓
Схема с три колони: медуларен карцином от C-клетките с маркери калцитонин и CEA и първа стъпка зародишен тест за RET; анапластичен карцином с първа стъпка бърз тест за BRAF V600E; радиойод-рефрактерен диференциран карцином с наблюдение при бавна болест и молекулярен тест преди системна терапия.
Фигура 1 / Три различни пътяСхема · Не е в мащаб
86,8% срещу 65,7%Без прогресия след 12 месеца, селперкатиниб срещу кабозантиниб/вандетаниб
2-годишна преживяемост 18% → 42%Анапластичен карцином, MD Anderson, 2000–2013 срещу 2017–2019
44 източникаРъководства, RCT, кохорти и регистри
Серия „Рак на щитовидната жлеза“ · всички 5 части

Повечето карциноми на щитовидната жлеза растат бавно и се лекуват добре (част 1). Тази последна част е за изключенията: медуларния карцином, анапластичния карцином и диференцирания карцином, който е спрял да натрупва радиоактивен йод. И при трите първата стъпка вече е генетичен или молекулярен тест, а след това идват таргетни лекарства.

Текстът е за възрастни с хистологично потвърдена диагноза; детската тема засяга само профилактичната тиреоидектомия при носители на RET мутация. Препоръките идват от ESMO (2019 и актуализацията от 2022) и от американските ръководства: ATA за диференциран (2025), анапластичен (2021) и медуларен карцином (2015). Европейската тиреоидна асоциация (ETA) и данните от Китай и Япония са само за сравнение. Това е образователен материал за лекари и информирани пациенти, а не индивидуален съвет за лечение. Дози не се посочват.

Най-важното

  • Всеки пациент с медуларен карцином получава генетична консултация и зародишен тест за RET: ESMO [IV, A] и ATA 2015 (степен B) са единни [1][2].
  • При носители на RET мутация срокът на профилактичната тиреоидектомия зависи от кодона: по ATA 2015 при най-висок риск е в първата година, при C634 около 5-годишна възраст или по-рано при повишен калцитонин [2]. В германска серия калцитонинът се нормализира при 114 от 115 оперирани деца [3].
  • При напреднал RET-мутирал медуларен карцином селперкатиниб е сравнен пряко с кабозантиниб/вандетаниб (LIBRETTO-531): без прогресия след 12 месеца са 86,8% срещу 65,7% [4]. ESMO и ATA не са актуализирани след това проучване.
  • При анапластичен карцином тестът за BRAF V600E се прави веднага, първо с имунохистохимия [5]. При положителен тест дабрафениб + траметиниб е първият избор и по ESMO, и по ATA [1][5]; в проучването ROAR тумор намалява при 56% [6].
  • При радиойод-рефрактерен карцином не всеки се нуждае от лекарство веднага; бавната, безсимптомна болест може да се наблюдава [1][7]. Ленватиниб удължава преживяемостта без прогресия от 3,6 на 18,3 месеца спрямо плацебо [8].
  • ATA 2025 изисква молекулярен тест на тумора преди системна терапия (силна препоръка); ESMO 2022 казва, че тестът „трябва да се обмисли“ [III, C] [7][9].

1. Три изключения от правилото „най-често безобиден“

Медуларният карцином започва от парафоликуларните C-клетки, които произвеждат калцитонин. Не натрупва йод, така че радиойодът не помага. В САЩ е 1–2% от карциномите на щитовидната жлеза [2]; други източници посочват до 3–5%, т.е. оценките се различават [10]. Около една четвърт от случаите са наследствени, като част от синдрома MEN2 (множествена ендокринна неоплазия тип 2) [1].

Анапластичният карцином е под 2% от карциномите на щитовидната жлеза в САЩ (1,7%) [5]. Исторически медианата на преживяемост е около 4–5 месеца [1][5]. Германските регистри (2127 пациенти, 2011–2022) показват 5-годишна относителна преживяемост 11–15% без подобрение във времето [11].

Радиойод-рефрактерният диференциран карцином е папиларен или фоликуларен карцином, чиито метастази вече не натрупват йод. Колко е важна тази граница, личи от френска серия от 444 пациенти с далечни метастази (1953–1994): 10-годишната преживяемост е 92% при тези, чиито метастази изчезват след йод, и 19% при останалите [12]. Серията е от епохата преди киназните инхибитори.

2. Алгоритъм: първите решения

  1. Хистология и вид. Медуларният и анапластичният карцином изискват различен път от първия ден. При анапластичен карцином се цели биопсия (при нужда core-биопсия) преди всяка резекция [5].
  2. Медуларен: зародишен тест за RET; изследване за феохромоцитом и хиперпаратиреоидизъм преди операция (без известен MEN2B) [1]; калцитонин, CEA и ехография на шията определят обема на операцията [1][2].
  3. Анапластичен: BRAF V600E с имунохистохимия до дни, после потвърждение и молекулярен профил; бързо стадиране; мултидисциплинарно обсъждане преди разговора за целите на лечението [5].
  4. Радиойод-рефрактерен: първо дефиниция (виж раздел 6), после темп на прогресия по RECIST и симптоми. Бавна, безсимптомна болест — наблюдение при TSH супресия; прогресираща или симптомна — системна терапия след молекулярен тест [1][7].
  5. Ограничена прогресия в едно огнище: локално лечение (операция, лъчелечение, аблация), без да се спира системната терапия [1][7].
  6. Клинично проучване се обсъжда на всеки етап, особено при анапластичен карцином без мишена [1].

3. Медуларен карцином: RET, семействата и профилактиката

Наследствената форма се дължи на мутации в един ген, RET, а конкретният кодон предсказва колко рано започва карциномът. ATA 2015 обособява три категории: най-висок риск (MEN2B, M918T), висок (C634, A883F) и умерен (останалите кодони) [2]. Зародишна мутация има и при част от привидно спорадичните случаи; ESMO посочва до 10%, ATA — 1–7% [1][2]. Затова тестът е за всички, а не само при фамилна анамнеза.

Профилактична тиреоидектомия при носители на RET мутация по ATA 2015 (ESMO няма препоръка за възрастта)
Рискова категорияПримерни кодониТиреоидектомияСкрининг за феохромоцитом
Най-висок (HST)M918T (MEN2B)В първата година от живота, евентуално още в първите месеци (степен C)От 11-годишна възраст
Висок (H)C634, A883FОколо 5-годишна възраст или по-рано при повишен калцитонин (степен B)От 11-годишна възраст
Умерен (MOD)Останалите кодониНаблюдение (преглед, ехография, калцитонин) от около 5 години; операция при покачване на калцитонина (степен B)От 16-годишна възраст

Източник: ATA 2015, препоръки 34–37 [2]. Ръководството е на 11 години; ESMO 2019 не дава препоръка за възрастта.

Защо срокът има значение: в серия от Хале (167 деца, 1994–2017) при високорисковите мутации микроскопичен карцином вече има при 6 от 20 оперирани на ≤ 3 години, 16 от 36 на 4–6 и 11 от 16 на 7–12 години (тенденция, P = 0,081) [3]. След ранна операция в опитен център калцитонинът се нормализира при 114 от 115 деца без структурен рецидив. Пареза на възвратния нерв има при 3 деца (всички с дисекция на лимфни възли), като всички се възстановяват до 6 месеца. Хипопаратиреоидизмът е 32% при най-големите срещу 3% при най-малките деца [3]. Испанска серия от 50 носители на C634Y няма рецидив след средно 16 години [13].

Калцитонинът е „термометърът“ на болестта. Под 20 pg/mL метастазите в лимфни възли са много малко вероятни, а над 500 pg/mL трябва да се търсят далечни метастази [1]. При липса на метастази на ехографията ATA препоръчва тотална тиреоидектомия с дисекция на централния компартимент (ниво VI); латерална дисекция според калцитонина „може да се обмисли“, а контралатерална латерална — при базален калцитонин над 200 pg/mL [2]. След операцията значение има и времето на удвояване на маркерите. Във френска кохорта от 65 пациенти калцитонинът се удвоява за под 6 месеца при 12 пациенти, от които 3 (25%) са живи след 5 години. При удвояване за 6 месеца до 2 години живи са 11 от 12 (92%), а при над 2 години — всички 41 до края на проследяването [14]. (Обобщението на тези данни в ESMO 2019 е неточно; цитираме оригинала.)

4. Медуларен карцином: от широки към селективни инхибитори

Първите лекарства за напреднал медуларен карцином са мултикиназни инхибитори. Вандетаниб (ZETA) намалява риска от прогресия (HR 0,46; 95% CI 0,31–0,69), но данните за общата преживяемост са незрели [15]. Кабозантиниб (EXAM) удължава преживяемостта без прогресия от 4,0 на 11,2 месеца (HR 0,28) [16]; в окончателния анализ общата преживяемост е 26,6 срещу 21,1 месеца, без статистическа значимост (HR 0,85; 95% CI 0,64–1,12) [17]. Токсичността е висока: в EXAM доза е намалена при 79% от пациентите [16]. По-ниска доза кабозантиниб е по-поносима, но в рандомизирано проучване не доказва неинфериорност (HR 1,24; 95% CI 0,90–1,70) [18].

Селперкатиниб блокира селективно RET. В LIBRETTO-001 туморът намалява при 73% от нелекуваните досега и 69% от предварително лекуваните пациенти с RET-мутирал медуларен карцином [19]. При по-дълго проследяване (324 пациенти) 75,2% от нелекуваните с кабозантиниб/вандетаниб са без прогресия след 3 години [20]. Директното сравнение идва с LIBRETTO-531: 291 пациенти без предишна киназна терапия, отворено проучване, междинен анализ, медиана на проследяване 12 месеца [4].

LIBRETTO-531: селперкатиниб срещу кабозантиниб или вандетаниб (по избор на лекаря), първа линия
ПоказателСелперкатинибКонтрола
Без прогресия след 12 месеца86,8%65,7% (HR 0,28; 95% CI 0,16–0,48)
Обективен отговор69,4%38,8%
Намаляване на дозата38,9%77,3%
Спиране заради нежелани реакции4,7%26,8%
Време с висока тежест на нежеланите реакции (по оценка на пациента)8%24%

Източници: [4] (първите четири реда), [21] (последният ред, вторичен анализ при 242 пациенти, отворен дизайн).

Общата преживяемост не е публикувана в рецензирано списание. Германският институт IQWiG съобщава (1 септември 2025 г.) починали над 16% в контролната група срещу 5% при селперкатиниб и оценява „указание за голяма допълнителна полза“ [22]. Датата на среза на данните не е посочена в съобщението, затова тези числа са ранен сигнал, а не доказано удължаване на живота. Пралсетиниб, вторият селективен RET-инхибитор, води до отговор при 77,4% от нелекуваните пациенти [23], но рандомизираното му проучване AcceleRET-MTC е оттеглено без включени пациенти [24]. При деца и юноши (2–20 години) селперкатиниб дава отговор при 53% [25].

Ръководствата са отпреди LIBRETTO-531. ESMO 2019 посочва кабозантиниб и вандетаниб като първа линия [I, A] [1]. ESMO 2022, следвайки европейското одобрение от онова време, поставя селперкатиниб след тях [V, B]; за САЩ отбелязва употреба независимо от предишна терапия [9]. ATA няма актуализация за медуларния карцином след 2015 г. [2]. Затова казваме „по данни от рандомизирано проучване, ръководствата предстои да се актуализират“, а не „ръководствата грешат“.

5. Анапластичен карцином: BRAF промени прогнозата при част от пациентите

Мутация BRAF V600E имат приблизително 4 от 10 анапластични карцинома, но оценките варират (ATA посочва 40–70%) [5][26]. Затова ATA препоръчва тестът да се направи бързо, първо с имунохистохимия, а после да се потвърди молекулярно [5]. ESMO 2022 предпочита NGS (секвениране от следващо поколение) [9].

При BRAF V600E комбинацията дабрафениб + траметиниб (BRAF + MEK инхибитор) в проучването ROAR (36 пациенти) води до отговор при 56% (95% CI 38,1–72,1), с медиана на общата преживяемост 14,5 месеца; 31,5% са живи след 24 месеца [6]. ATA я препоръчва пред другите системни терапии, ако е налична (силна препоръка, ниско качество на доказателствата), а ESMO — също като първи избор [V, B] [5][1].

Някои тумори се свиват достатъчно, за да станат операбилни. ATA допуска неоадювантна BRAF/MEK терапия при нерезектабилен BRAF-позитивен стадий IVB като алтернатива на химиолъчелечението (условна препоръка) и преоценка за операция при отговор [5]; в прочетения текст на ESMO тази тема липсва. В MD Anderson 94% от 20-те пациенти, оперирани след таргетна терапия, са живи след една година [27]. В по-голяма серия от същия център 1-годишната преживяемост е 93,6% при оперираните (32 пациенти) срещу 38,5% при неоперираните [28]. Това са подбрани пациенти без рандомизация, а авторите сами посочват риска от селекция.

На ниво център промяната е голяма: в MD Anderson (479 пациенти) 2-годишната преживяемост нараства от 18% (2000–2013) до 42% (2017–2019) [27]. Националните германски регистри обаче още не показват подобрение [11]. Референтен център с бърз молекулярен тест не е същото като рутинна практика.

Без BRAF изборът е по-слаб. Ленватиниб самостоятелно е неефективен: международно проучване II фаза е спряно за безполезност (отговор 2,9%, медиана на преживяемост 3,2 месеца) [29], а японското HOPE показва 1-годишна преживяемост 11,9% [30]. Ленватиниб + пембролизумаб изглежда по-обещаващо, но данните са малки: в проучване II фаза с 25 пациенти без BRAF мутация медианата на преживяемост е 13 месеца [26], а в ретроспективна серия от практиката — 7,7 месеца [31]. Тази комбинация не е включена в нито едно от прочетените ръководства.

Локално лечение: резекция се препоръчва, когато се очаква R0/R1; хирургия, която оставя видим тумор (R2), не се препоръчва [IV, E] [1][5]. След R0/R1 резекция се препоръчва ранно следоперативно лъчелечение (IMRT), при добро общо състояние едновременно със системна терапия [1][5]. ATA изисква ранен разговор за целите на лечението след мултидисциплинарно обсъждане, а при метастатична болест хосписната грижа винаги е сред възможностите [5].

6. Когато йодът спре да действа: радиойод-рефрактерен карцином

Дефиниция по ESMO: лезии, които не натрупват йод, губят натрупването си или прогресират в рамките на 6–12 месеца въпреки натрупване [1]. ATA 2025 добавя, че рефрактерност не се диагностицира без предшестваща терапевтична доза радиойод и че не се дават повече емпирични дози [7]. Само покачващ се тиреоглобулин не е показание за системна терапия; нужна е прогресия, видима на образно изследване [1][10].

Кога да започне лечение. ESMO подчертава, че не всеки пациент се нуждае от киназен инхибитор веднага. Решението зависи от симптомите, туморния обем, общото състояние, локализацията и прогресията по RECIST [1]. ATA 2025 допуска наблюдение на стабилна или минимално прогресираща болест на 3–12 месеца при TSH супресия (условна препоръка). При симптомна болест препоръчва лечение без отлагане (силна препоръка), а при безсимптомна решението зависи от това дали приоритет е ефикасността или качеството на живот [7].

Радиойод-рефрактерен диференциран карцином: основни рандомизирани проучвания
ПроучванеПациентиПреживяемост без прогресияЦена
SELECT, ленватиниб срещу плацебо [8]392, прогресираща болест18,3 срещу 3,6 месеца (HR 0,21; 99% CI 0,14–0,31); отговор 64,8% срещу 1,5%Хипертония 67,8%, диария 59,4%; 6 от 20 смъртни случая по време на лечението са свързани с лекарството
DECISION, сорафениб срещу плацебо [32]41710,8 срещу 5,8 месеца (HR 0,59; 95% CI 0,45–0,76)Кожна реакция по дланите и стъпалата 76,3%
COSMIC-311, кабозантиниб след предишен инхибитор [33][34]258 в разширения анализ11,0 срещу 1,9 месеца (HR 0,22; 96% CI 0,15–0,32); отговор 11% срещу 0%Към разширения анализ има ерата, която не е проверена
REALITY, апатиниб срещу плацебо, Китай [35]9222,2 срещу 4,5 месеца (HR 0,26); обща преживяемост HR 0,42 (95% CI 0,18–0,97)Малко междинно проучване; лекарството не е одобрено в ЕС и САЩ

По-ниска начална доза ленватиниб е по-малко ефективна (отговор на 24-та седмица 40,3% срещу 57,3%) при сходна тежка токсичност [36]. Затова ATA препоръчва стандартната начална доза с последващо намаляване при нужда [7]. Дали тези лекарства удължават живота, се доказва трудно, защото пациентите от плацебо групите преминават към активно лечение. Мета-анализ на 13 рандомизирани проучвания (2671 пациенти) намира около 22% по-нисък риск от смърт (HR 0,78; 95% CI 0,67–0,91), но е публикуван в по-малко известно списание и дава само относителен ефект [37].

Първа и втора линия. ESMO 2019 приема ленватиниб и сорафениб за стандартна първа линия [I, A] [1], а ATA 2025 обикновено предпочита ленватиниб (силна препоръка) [7]. След прогресия на мултикиназен инхибитор кабозантиниб е възможност по ESMO 2022 [I, A], а по ATA 2025 трябва да се предложи (силна препоръка) [9][7].

Таргетна терапия по мутация. При RET фузия селперкатиниб води до отговор при 79% от предварително лекуваните пациенти (19) и при всички 8 нелекувани [19]; данните са малки. Ларотректиниб при NTRK фузия води до отговор при 79% от 24 пациенти с карцином на щитовидната жлеза (данни, цитирани в ESMO 2022) [9]. ATA 2025 поставя RET- и NTRK-таргетната терапия в първа линия (силна препоръка), а ESMO 2022 — след мултикиназен инхибитор или като „възможност“ [7][9]. При BRAF V600E рандомизирано проучване II фаза (53 пациенти) не показва ясна полза от добавяне на траметиниб към дабрафениб: отговор 42% срещу 48% по модифициран RECIST [38]. ATA 2025 препоръчва BRAF-насочена терапия след мултикиназен инхибитор (силна препоръка), а в първа линия само при неподходящи за ленватиниб (условна препоръка) [7].

7. Редиференциация: да накараш тумора отново да поема йод

Блокирането на сигналния път MAPK за няколко седмици може да възстанови натрупването на йод. В пилотно проучване със селуметиниб (MEK инхибитор) натрупването се увеличава при 12 от 20 пациенти, а след радиойод има 5 частични отговора [39]. Във френското MERAIODE (дабрафениб + траметиниб преди I-131 при BRAF V600E) частичен отговор след 6 месеца имат 38% от оценените пациенти [40].

Добавянето на селуметиниб към рутинната адювантна радиойодтерапия при високорисков карцином не помага. В рандомизираното проучване ASTRA (233 пациенти) пълен отговор имат 40% срещу 38% (OR 1,07; 95% CI 0,61–1,87), а тежките нежелани реакции са 16% срещу 0% [41]. ATA 2025 допуска редиференциация при подбрани пациенти с таргетируема мутация (условна препоръка) и препоръчва против адювантното ѝ приложение без генетичен подбор (силна препоръка) [7]. В ESMO не открихме препоръка по темата.

8. Локално лечение и живот с напреднала болест

При прогресия само в едно огнище ESMO препоръчва локално лечение без спиране на киназния инхибитор [V, C], а при олигометастази в белия дроб — метастазектомия или радиочестотна аблация [V, C] [1]. ATA 2025 дава сходни, предимно условни препоръки за аблация, облъчване на симптомни огнища и стереотаксично лечение на мозъчни метастази [7]. При костни метастази се използват костно-модифициращи средства [1][7]; преди това е нужен стоматологичен преглед заради редкия риск от остеонекроза на челюстта. ETA 2019 препоръчва ранно включване на палиативни грижи, паралелно с активното лечение [10].

9. Ръководствата: къде се разминават

Най-новото европейско ръководство, което прочетохме, е ESMO 2022; по-ново ESMO не открихме към 29.10.2026 г. ATA е актуализирала само ръководството за диференциран карцином (2025). Нито ESMO, нито ATA са актуализирани след LIBRETTO-531. През 2026 г. е публикувано и ново ръководство на ASCO за системно лечение на рака на щитовидната жлеза [42]; текстът му не е прочетен за тази статия и не цитираме препоръките му. Позицията на NCCN не е посочена, защото в достъпното резюме от JNCCN няма препоръки [43].

Напреднал карцином на щитовидната жлеза: ESMO срещу ATA, със сравнение с ETA и Азия
ТемаESMO 2019 / 2022ATA (2025 DTC, 2021 ATC, 2015 MTC)Сравнение: ETA 2019, Азия
Молекулярен тест преди системна терапия (RAIR)„Трябва да се обмисли“, NGS за предпочитане [III, C] [9]Трябва да се направи преди старта (силна) [7]ETA 2019: ограничено значение на молекулярната патология към онзи момент [10]
RET / NTRK таргетна терапия (RAIR)Селперкатиниб след мултикиназен инхибитор (по европейското одобрение); TRK инхибитор — „възможност“ [V, B] [9]Първа линия при RET или NTRK фузия (силна) [7]ETA 2019: мултикиназен инхибитор само при прогресия и значим туморен обем, първо локално лечение [10]
BRAF и редиференциация (RAIR)BRAF: само ESCAT I-B, без отделна препоръка; редиференциация: не е открита [9]BRAF след мултикиназен инхибитор (силна), първа линия при неподходящи за ленватиниб (условна); редиференциация при подбрани (условна), против адювантна без подбор (силна) [7]Китай: собствени плацебо-контролирани проучвания (апатиниб с полза за общата преживяемост) [35]
Анапластичен без мишенаИмунотерапията е алтернатива; палиативна химиотерапия, ако няма друго [9]Ранна цитотоксична химиотерапия като „мост“ (условна); няма одобрен в САЩ имунен инхибитор за ATC [5]Япония: собствено проучване на ленватиниб (HOPE), 1-годишна преживяемост 11,9% [30]
Неоадювантна BRAF/MEK терапия (ATC)Не е разгледана в прочетения текстАлтернатива при нерезектабилен BRAF+ IVB (условна); преоценка за операция (силна) [5]—
Първа линия при медуларен карциномКабозантиниб, вандетаниб [I, A]; селперкатиниб след тях в Европа (2022) [1][9]Вандетаниб или кабозантиниб (2015, степен A) [2]Китай: анлотиниб срещу плацебо, ПБП 20,7 срещу 11,1 месеца (HR 0,53) [44]

Формулировките на ATA са преразказани, не цитирани дословно; виж „Методика и актуалност“. RAIR — радиойод-рефрактерен диференциран карцином; ATC — анапластичен карцином; ПБП — преживяемост без прогресия.

10. Ограничения и несигурност

  • Повечето данни за таргетните лекарства са от еднораменни проучвания I–II фаза; рандомизирано сравнение има за медуларния карцином (LIBRETTO-531), но не и за анапластичния.
  • LIBRETTO-531 е отворено проучване с междинен анализ; данните за общата преживяемост са само от съобщение на IQWiG с неизвестен срез на данните [22].
  • Данните за операция след BRAF терапия и за подобрението при анапластичния карцином са от един референтен център; популационните регистри не ги потвърждават засега [27][11].
  • Към ZETA, EXAM, разширения анализ на COSMIC-311, актуализацията на ARROW, ATA 2021 (анапластичен) и ATA 2025 има публикувани ерати, чието съдържание не е проверено.
  • Наличността и реимбурсирането на селперкатиниб, кабозантиниб и дабрафениб + траметиниб за тези показания в България не са проучени.

11. Практически контролен списък

  1. Медуларен карцином: генетична консултация и зародишен тест за RET при всеки пациент; изключете феохромоцитом преди операция.
  2. Преди операция определете калцитонин и CEA и направете ехография на шията; след операция проследявайте времето на удвояване.
  3. При носители на RET мутация в семейството планирайте профилактичната тиреоидектомия според кодона, в център с опит в детската ендокринна хирургия.
  4. Анапластичен карцином: BRAF V600E с имунохистохимия до дни, мултидисциплинарно обсъждане и ранен разговор за целите на лечението.
  5. Радиойод-рефрактерен карцином: потвърдете рефрактерността, оценете темпа по RECIST и не започвайте лечение само заради покачващ се тиреоглобулин.
  6. Преди всяка системна терапия: молекулярен тест на тумора (RET, NTRK, BRAF), в идеалния случай NGS.
  7. При ограничена прогресия обсъдете локално лечение, без да спирате работещото лекарство; при костни метастази първо стоматологичен преглед.

Методика и актуалност

Наративен професионален обзор, а не систематичен преглед по PRISMA. Числата са от резюметата на цитираните публикации и са проверени срещу работен регистър на твърденията; ESMO 2019 и ESMO 2022 са прочетени в пълен текст. Текстът на ATA 2025, ATA 2021 и ATA 2015 е прочетен през PMC с инструмент, който обобщава съдържанието; затова препоръките на ATA са преразказани, без дословни цитати, а степените им трябва да се сверят с оригинала. Две неточности във вторични текстове са коригирани по първоизточника: времето на удвояване на калцитонина (ESMO 2019 срещу Barbet 2005) и отговорът при дабрафениб ± траметиниб (текстът на ATA 2025 срещу публикацията). Проверка за ретракции в PubMed и Europe PMC на 29.10.2026 г. не откри оттеглени публикации; ератите към ZETA, EXAM, COSMIC-311, ARROW, ATA 2021 и ATA 2025 не са прочетени. NCCN: без позиция (пълният текст не беше достъпен). Ново ръководство на ASCO (2026) е отбелязано, но не е прочетено.

Статус
Чернова · pending-specialist-review — не е медицински одобрена
Медицински преглед
Предстои специализиран преглед
Проверени ръководства
ESMO Clinical Practice Guidelines, карцином на щитовидната жлеза (2019, пълен текст) и актуализация за системна терапия (2022, пълен текст); ATA 2025 диференциран карцином, ATA 2021 анапластичен карцином, ATA 2015 медуларен карцином (PMC, обобщаващ прочит); ETA 2019 радиойод-рефрактерен карцином (частично); NCCN Guidelines Insights v1.2025 (резюме) — всички проверени на 29.10.2026.
Последна редакция
29 октомври 2026 г.
Следващ преглед
Не по-късно от октомври 2027 г., при нова версия на ESMO или ATA за медуларен карцином или при публикуване на общата преживяемост в LIBRETTO-531

Литература

  1. Filetti S, Durante C, Hartl D, et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30:1856-1883. DOI: 10.1093/annonc/mdz400. Източник. Прочетен пълен текст. ↩
  2. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25:567-610. DOI: 10.1089/thy.2014.0335. Източник. Прочетено през PMC с обобщаващ инструмент (избрани препоръки); преразказ, не дословен цитат. ↩
  3. Machens A, Elwerr M, Lorenz K, et al. Long-term outcome of prophylactic thyroidectomy in children carrying RET germline mutations. Br J Surg. 2018;105:e150-e157. DOI: 10.1002/bjs.10746. Източник. ↩
  4. Hadoux J, Elisei R, Brose MS, et al. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2023;389:1851-1861. DOI: 10.1056/NEJMoa2309719. Източник. ↩
  5. Bible KC, Kebebew E, Brierley J, et al. 2021 American Thyroid Association Guidelines for Management of Patients with Anaplastic Thyroid Cancer. Thyroid. 2021;31:337-386. DOI: 10.1089/thy.2020.0944. Източник. Прочетено през PMC с обобщаващ инструмент (препоръки R1–R23); преразказ, не дословен цитат. Към публикацията има корекция (Thyroid 2021;31:1606), чието съдържание не е проверено. ↩
  6. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant anaplastic thyroid cancer: updated analysis from the phase II ROAR basket study. Ann Oncol. 2022;33:406-415. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.12.014. Източник. ↩
  7. Ringel MD, Sosa JA, Baloch Z, et al. 2025 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2025;35:841-985. DOI: 10.1177/10507256251363120. Източник. Прочетено през PMC с обобщаващ инструмент (препоръки R1–R6, R49–R80); формулировките в статията са преразказ, не дословен цитат. Към публикацията има корекция (Thyroid 2025;35:1350), чието съдържание не е проверено. ↩
  8. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372:621-30. DOI: 10.1056/NEJMoa1406470. Източник. ↩
  9. Filetti S, Durante C, Hartl DM, et al. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of systemic therapy in advanced thyroid cancer. Ann Oncol. 2022;33:674-684. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.04.009. Източник. Прочетен пълен текст. ↩
  10. Fugazzola L, Elisei R, Fuhrer D, et al. 2019 European Thyroid Association Guidelines for the Treatment and Follow-Up of Advanced Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer. Eur Thyroid J. 2019;8:227-245. DOI: 10.1159/000502229. Източник. Сравнително ръководство; прочетена е първата част от текста през PMC. ↩
  11. Singer S, Taylor KJ, Machlah YM, et al. Anaplastic thyroid cancer: Cases, incidence, prevalence and survival in Germany. Endocrine. 2026;91. DOI: 10.1007/s12020-026-04643-2. Източник. Използвано е резюмето. ↩
  12. Durante C, Haddy N, Baudin E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2892-9. DOI: 10.1210/jc.2005-2838. Източник. ↩
  13. Febrero B, Rodríguez JM, Ríos A, et al. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia 2 (MEN2) patients with the C634Y mutation: A long-term follow-up in a large single-center cohort. Eur J Surg Oncol. 2019;45:625-630. DOI: 10.1016/j.ejso.2018.09.002. Източник. ↩
  14. Barbet J, Campion L, Kraeber-Bodéré F, et al. Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling-times in patients with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6077-84. DOI: 10.1210/jc.2005-0044. Източник. ↩
  15. Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol. 2012;30:134-41. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.5040. Източник. Към публикацията има ерата (J Clin Oncol 2013;31:3049), чието съдържание не е проверено. ↩
  16. Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol. 2013;31:3639-46. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.4659. Източник. Към публикацията има ерата (J Clin Oncol 2014;32:1864), чието съдържание не е проверено. ↩
  17. Schlumberger M, Elisei R, Müller S, et al. Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017;28:2813-2819. DOI: 10.1093/annonc/mdx479. Източник. ↩
  18. Capdevila J, Klochikhin A, Leboulleux S, et al. A Randomized, Double-Blind Noninferiority Study to Evaluate the Efficacy of the Cabozantinib Tablet at 60 mg Per Day Compared with the Cabozantinib Capsule at 140 mg Per Day in Patients with Progressive, Metastatic Medullary Thyroid Cancer. Thyroid. 2022;32:515-524. DOI: 10.1089/thy.2022.0027. Източник. ↩
  19. Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020;383:825-835. DOI: 10.1056/NEJMoa2005651. Източник. ↩
  20. Wirth LJ, Brose MS, Subbiah V, et al. Durability of Response With Selpercatinib in Patients With RET-Activated Thyroid Cancer: Long-Term Safety and Efficacy From LIBRETTO-001. J Clin Oncol. 2024;42:3187-3195. DOI: 10.1200/JCO.23.02503. Източник. ↩
  21. Elisei R, Wirth LJ, Capdevila J, et al. Patient-Reported Tolerability of Selpercatinib Compared to Cabozantinib/Vandetanib: A Secondary Analysis of the LIBRETTO-531 Randomized-Controlled Trial in RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. Thyroid. 2025;35:1162-1172. DOI: 10.1177/10507256251367352. Източник. ↩
  22. IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen). Selpercatinib for medullary thyroid cancer: reassessment (LIBRETTO-531). Съобщение за пресата, 1 септември 2025 г. Източник. Данните за смъртността са вторични; срезът на данните не е посочен. ↩
  23. Subbiah V, Hu MI, Mansfield AS, et al. Pralsetinib in Patients with Advanced/Metastatic Rearranged During Transfection (RET)-Altered Thyroid Cancer: Updated Efficacy and Safety Data from the ARROW Study. Thyroid. 2024;34:26-40. DOI: 10.1089/thy.2023.0363. Източник. Към публикацията има ерата (Thyroid 2025;35:839), чието съдържание не е проверено. ↩
  24. AcceleRET-MTC: pralsetinib versus standard of care in RET-mutated medullary thyroid cancer (NCT04760288). ClinicalTrials.gov, статус „оттеглено“ (0 включени), проверено на 29 октомври 2026 г. Източник. ↩
  25. Laetsch TW, Kang HJ, Casanova M, et al. Selpercatinib in Pediatric and Adolescent Patients With RET-Altered Solid Tumors: Safety and Efficacy Results From the Phase I/II LIBRETTO-121 Study. J Clin Oncol. 2026;JCO2503013. DOI: 10.1200/JCO-25-03013. Източник. Онлайн публикация преди печат. ↩
  26. Cabanillas ME, Busaidy NL, Zafereo M, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for the treatment of patients with non-BRAF mutated anaplastic thyroid cancer: A single center, phase 2 clinical trial. Eur J Cancer. 2026;246:117013. DOI: 10.1016/j.ejca.2026.117013. Източник. Използвано е резюмето. ↩
  27. Maniakas A, Dadu R, Busaidy NL, et al. Evaluation of Overall Survival in Patients With Anaplastic Thyroid Carcinoma, 2000-2019. JAMA Oncol. 2020;6:1397-1404. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.3362. Източник. ↩
  28. Zhao X, Wang JR, Dadu R, et al. Surgery After BRAF-Directed Therapy Is Associated with Improved Survival in BRAF(V600E) Mutant Anaplastic Thyroid Cancer: A Single-Center Retrospective Cohort Study. Thyroid. 2023;33:484-491. DOI: 10.1089/thy.2022.0504. Източник. ↩
  29. Wirth LJ, Brose MS, Sherman EJ, et al. Open-Label, Single-Arm, Multicenter, Phase II Trial of Lenvatinib for the Treatment of Patients With Anaplastic Thyroid Cancer. J Clin Oncol. 2021;39:2359-2366. DOI: 10.1200/JCO.20.03093. Източник. ↩
  30. Higashiyama T, Sugino K, Hara H, et al. Phase II study of the efficacy and safety of lenvatinib for anaplastic thyroid cancer (HOPE). Eur J Cancer. 2022;173:210-218. DOI: 10.1016/j.ejca.2022.06.044. Източник. ↩
  31. Hamidi S, Vodopivec DM, Busaidy NL, et al. Real-World Experience with Lenvatinib plus Pembrolizumab in Metastatic BRAF Wild-Type Anaplastic Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2026;36:153-161. DOI: 10.1177/10507256251409138. Източник. ↩
  32. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384:319-28. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. Източник. ↩
  33. Brose MS, Robinson B, Sherman SI, et al. Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:1126-1138. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00332-6. Източник. ↩
  34. Brose MS, Robinson BG, Sherman SI, et al. Cabozantinib for previously treated radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: Updated results from the phase 3 COSMIC-311 trial. Cancer. 2022;128:4203-4212. DOI: 10.1002/cncr.34493. Източник. Към публикацията има ерата (Cancer 2023;129:807), чието съдържание не е проверено. ↩
  35. Lin Y, Qin S, Li Z, et al. Apatinib vs Placebo in Patients With Locally Advanced or Metastatic, Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: The REALITY Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;8:242-250. DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.6268. Източник. ↩
  36. Brose MS, Panaseykin Y, Konda B, et al. A Randomized Study of Lenvatinib 18 mg vs 24 mg in Patients With Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107:776-787. DOI: 10.1210/clinem/dgab731. Източник. ↩
  37. Roy P, Banik D, Chowdhury F, et al. Magnitude of Survival Benefit Associated With Tyrosine Kinase Inhibitors in Advanced Thyroid Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis Incorporating Updated Long-Term Evidence From SELECT (Lenvatinib) and COSMIC-311 (Cabozantinib) Trials. World J Oncol. 2026;17:599-613. DOI: 10.14740/wjon2842. Източник. Публикувано в по-малко известно списание; използвано само като контекст. ↩
  38. Busaidy NL, Konda B, Wei L, et al. Dabrafenib Versus Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutated Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Randomized, Phase 2, Open-Label Multicenter Trial. Thyroid. 2022;32:1184-1192. DOI: 10.1089/thy.2022.0115. Източник. ↩
  39. Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med. 2013;368:623-32. DOI: 10.1056/NEJMoa1209288. Източник. ↩
  40. Leboulleux S, Do Cao C, Zerdoud S, et al. A Phase II Redifferentiation Trial with Dabrafenib-Trametinib and 131I in Metastatic Radioactive Iodine Refractory BRAF p.V600E-Mutated Differentiated Thyroid Cancer. Clin Cancer Res. 2023;29:2401-2409. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0046. Източник. ↩
  41. Ho AL, Dedecjus M, Wirth LJ, et al. Selumetinib Plus Adjuvant Radioactive Iodine in Patients With High-Risk Differentiated Thyroid Cancer: A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial (ASTRA). J Clin Oncol. 2022;40:1870-1878. DOI: 10.1200/JCO.21.00714. Източник. ↩
  42. Saba NF, Ismaila N, Adkins D, et al. Systemic Treatment of Thyroid Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2026;44:1349-1372. DOI: 10.1200/JCO-26-00235. Източник. Текстът не е прочетен за тази статия; препоръките му не са цитирани. ↩
  43. Haddad RI, Bischoff L, Applewhite M, et al. NCCN Guidelines® Insights: Thyroid Carcinoma, Version 1.2025. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23. DOI: 10.6004/jnccn.2025.0033. Източник. Използвано е резюмето; то не съдържа препоръки по напредналата болест. Пълният текст не беше достъпен. ↩
  44. Li D, Chi Y, Chen X, et al. Anlotinib in Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Carcinoma: A Randomized, Double-Blind Phase IIB Trial. Clin Cancer Res. 2021;27:3567-3575. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2950. Източник. ↩
Продължете с темата

Още от хирургичната практика

Информирано съгласиеОперация на щитовидната жлеза (тиреоидектомия)Към страницата ↗Медицина, основана на доказателстваПроблемът с липсата на стандарти в българската медицинаКъм свързаната публикация ↗