Д-р Ясен Тодоров Д-р Ясен ТодоровОнкологична хирургия
Чернова · очаква специализиран медицински преглед · не е окончателна клинична препоръка

Серия рак на гърдата · Част 3 от 11

Рак на гърдата, част 3: гени и фамилна обремененост — BRCA и другите гени

Колко риск носят BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM и редките синдроми, кой трябва да бъде изследван според ESMO и американските ръководства, и какво могат да направят носителите: ЯМР, превантивна операция, лекарства и олапариб

Д-р Ясен ТодоровЗа лекари и специализанти · разбираемо и за информирани пациенти
Кой да бъде изследван ↓Къде ръководствата се различават ↓
Схема на гените за предразположение към рак на гърдата по степен на риска. Висок риск: BRCA1 с отношение на шансовете 10,6, BRCA2 5,9 и PALB2 5,0. Умерен риск: CHEK2 2,5 и ATM 2,1. Редки синдроми: TP53, PTEN и CDH1 с висок риск в засегнатите семейства. Изходен доживотен риск в общата популация около 1 на 8.
Фигура 1 / Гени по степен на рискаСхема · Не е в мащаб
≈ 5 на 100 пациенткиНосителки на патогенен вариант (CARRIERS, САЩ)
ESMO ≠ ASCO-SSOКой се изследва: национални критерии или всички до 65 г.
51 източникаРъководства, кохорти, RCT и мета-анализи
Серия „Рак на гърдата“ · всички 11 части

Около 5 на 100 жени с рак на гърдата носят патогенен вариант в някой от установените гени за предразположение [1]. За тях и за роднините им резултатът от генетичния тест променя скрининга, избора на операция и превантивните възможности, а при част от пациентите и системното лечение. Тази трета част от серията обобщава кои гени имат значение, колко риск носи всеки от тях, кой трябва да бъде изследван и какво могат да направят носителите, с разликите между ESMO и американските ръководства.

Текстът се отнася за герминативните (наследствени) варианти, които са налични във всяка клетка от раждането, а не за соматичните мутации, открити само в тумора. Рисковите фактори при средния риск са в част 1, скринингът на общата популация — в част 2, а лечението с олапариб — в части 8 и 9. Материалът е образователен и не замества генетичната консултация и индивидуалното клинично решение.

Най-важното

  • Високорисковите гени са BRCA1, BRCA2 и PALB2: отношение на шансовете (OR) около 10,6, 5,9 и 5,0 спрямо неносителки [2]. Доживотният риск е около 50% при носителки, открити в популационни проучвания, и около 70% в клинично установени семейства [1][3].
  • CHEK2 и ATM повишават риска около два пъти [2][1]; индивидуалният риск варира толкова, че трябва да се изчисли за всяка жена [4][5].
  • Кой се изследва — тук ESMO и САЩ се разминават. ASCO-SSO (2024) предлага BRCA1/2 тест на всички новодиагностицирани пациенти до 65 години [6]; ESMO (2024) — на отговарящите на националните критерии и на всички кандидати за адювантен олапариб [27]. Критериите по фамилна анамнеза пропускат около половината носители [5].
  • ЯМР на гърдите започва от 30 години по ESMO и от 25 по текста на NCCN от 2021 г. [5][8]. При носителки на BRCA1 участието в ЯМР програма е свързано с по-ниска смъртност от рак на гърдата (HR 0,20), но данните са наблюдателни [9].
  • Рискоредуциращата мастектомия намалява риска за рак на гърдата с около 90% [10]; ефектът върху преживяемостта идва само от наблюдателни проучвания и е непостоянен [11][12].
  • Рискоредуцираща салпинго-оофоректомия (RRSO): 35–40 години при BRCA1 и 40–45 при BRCA2; ESMO и NCCN съвпадат [5][8].
  • Носителството има и терапевтично значение: при високорисков HER2-негативен ранен рак една година олапариб повишава 6-годишната обща преживяемост от 83,2% на 87,5% [13].

1. Наследствен вариант: какво означава и колко е чест

BRCA1, BRCA2 и PALB2 кодират белтъци, които поправят двойноверижни скъсвания на ДНК чрез хомоложна рекомбинация. Носителката има един увреден алел във всяка клетка; туморът възниква, когато и вторият алел бъде загубен. Унаследяването е автозомно-доминантно: вариантът може да дойде както от майката, така и от бащата, и всяко дете на носител има 50% вероятност да го наследи. Затова фамилната анамнеза се снема и по двете линии, включително за мъже с рак на гърдата, простатата или панкреаса.

В популационното проучване CARRIERS (32 247 пациентки и 32 544 контроли) патогенен вариант в 12 установени гена е открит при 5,03% от болните и при 1,63% от контролите [1]. В Япония делът при неселектирани пациентки е 5,7% и достига 15% при диагноза преди 40 години [14]. В китайска серия от 8085 пациентки той е 9,2% (BRCA1/2 — 5,3%), но панелът включва и гени, несвързани с гърдата, затова числата не са пряко сравними [15]. Най-силният единичен ориентир е ранната възраст: в британската кохорта POSH 12% от жените с диагноза до 40 години са носителки на BRCA1 или BRCA2 [16].

2. Колко риск носи всеки ген

Изходната стойност е доживотен риск около 1 на 8 жени в общата популация [17]. В анализа на консорциума BCAC (48 826 случая и 50 703 контроли от популационни проучвания) отношенията на шансовете за пресичащи протеина варианти са: BRCA1 10,57 (95% CI 8,02–13,93), BRCA2 5,85 (4,85–7,06), PALB2 5,02 (3,73–6,76), CHEK2 2,54 (2,21–2,91) и ATM 2,10 (1,71–2,57) [2]. Таблицата превежда тези относителни рискове в абсолютни оценки.

Гени за предразположение: ориентировъчен риск за рак на гърдата при жени
ГенРиск за рак на гърдатаДруги рискове и особеностиСигурност на оценката
BRCA172% (95% CI 65–79) до 80 години в клинично установени семейства [3]; около 50% до 85 години за BRCA1/2 при популационно открити носителки [1]Яйчник: 44% до 80 години [3]. 83% от туморите са ER-негативни [18]Висока; зависи от начина на откриване на носителката
BRCA269% (61–77) до 80 години в клинично установени семейства [3]; около 50% популационно [1]Яйчник: 17% [3]. 76% от туморите са ER-позитивни [18]. При мъже: рак на гърдата RR 44,0 при много ниска изходна честота, простата RR 2,22, панкреас RR 3,34 [19]Висока
PALB253% (44–63) до 80 години в 524 семейства [20]; около 32% до 85 години популационно [1]Яйчник 5%, панкреас 2–3% до 80 години [20]Висока за повишения риск; абсолютната стойност варира
CHEK2, ATMOR около 2 в двата големи анализа [2][1]; над 20% до 85 години популационно [1]Предимно хормонорецептор-позитивни тумори. Остатъчният доживотен риск е до 20% при 24% от носителките на CHEK2 и над 50% при 12% от тях (ATM: 32% и 10%) [4]Висока за OR; индивидуалният риск се изчислява
TP53 (синдром на Li-Fraumeni)54% до 70 години при жени в кохортата на NCI [21]Риск за някакъв рак около 100% до 70 години [21]; лъчетерапия и генотоксична химиотерапия се избягват при възможност, затова тестът е нужен преди лечението [22]Средна (клинично селектирана кохорта)
PTEN (синдром на Cowden)85,2% доживотно в селектирана серия от 368 носители [23]; в популационните данни на BCAC OR 2,25 (0,85–6,00) [2]Мултиорганен синдромНиска; високата оценка вероятно е надценена от селекцията
CDH155% (39–68) до 80 години в 75 семейства [24]; без статистически значима връзка в популационните данни [2]Наследствен дифузен карцином на стомаха; лобуларен рак на гърдата [25]Средна в засегнатите семейства, ниска извън тях

Разликата между около 70% и около 50% при BRCA не е грешка, а резултат от начина на откриване: семействата, насочени към генетични клиники, имат повече болни роднини. Дори сред носителките два или повече засегнати роднини почти удвояват риска (HR 1,99 при BRCA1 и 1,91 при BRCA2) [3]. Затова е по-честно рискът да се дава като диапазон, коригиран за фамилията.

Не всеки ген в панела е значим

В BCAC горната граница на доверителния интервал на OR е под 2,0 за 19 от останалите 25 изследвани гена [2], а в CARRIERS 16 кандидат-гена не показват връзка с риска [1]. По-големият панел не означава по-полезен тест. Полигенният рисков скор събира стотици чести варианти с малък ефект: при скор от 313 варианта OR е 1,61 на стандартно отклонение, а жените в горния 1% имат доживотен риск 32,6% [26]. Той е включен в модела CanRisk [5], но засега е изследователски инструмент, а не стандарт.

След първия рак

Рискът за нов рак в другата гърда 20 години след диагнозата е 40% при BRCA1 и 26% при BRCA2 [3]. Носителството само по себе си не влошава прогнозата при ранно начало: в POSH 10-годишната обща преживяемост е 73,4% при носителките и 70,1% при неносителките (HR 0,96; 0,76–1,22) [16]. В китайската серия BRCA1 е свързан с по-лоша преживяемост без заболяване, но в некоригиран анализ (HR 1,60) [15].

3. Кой да бъде изследван

Пациенти с рак на гърдата

ASCO-SSO (2024) препоръчва BRCA1/2 тест за всички новодиагностицирани пациенти до 65 години и за избрани пациенти над 65 години (според личната и фамилната анамнеза, произхода и кандидатурата за PARP инхибитор). Тестът се предлага и на всички с рецидив, които са кандидати за PARP инхибитор, при втори първичен рак на гърдата и на по-рано лекувани пациенти с диагноза до 65 години [6]. Високорисковите гени извън BRCA1/2 се предлагат при подкрепяща фамилна анамнеза, а умереноризковите „могат да бъдат предложени“, ако това променя оценката на риска; вариант с неясно значение (VUS) не трябва да променя поведението [6].

ESMO (ранен рак на гърдата, 2024) препоръчва генетична консултация и тест за BRCA1/2 при пациентите, които отговарят на националните критерии, и при всички кандидати за адювантен олапариб [I, A] [27]. Ръководството на ESMO за наследствените синдроми добавя, че тестването по фамилна анамнеза пропуска около половината носители [A] [5]. Същото показва американски регистър с 959 пациентки: патогенен вариант при 9,39% от отговарящите на критериите на NCCN и при 7,9% от неотговарящите [28]; регистърът е свързан с търговска лаборатория, но изводът съвпада с позицията на ESMO.

Колко гена

Работната група на ESMO по прецизна онкология (2025) препоръчва за пациенти с рак на гърдата кратък панел: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 и TP53 при диагноза преди 40 години. Тя не препоръчва рутинно тестване на CHEK2 и ATM, защото няма достатъчно данни за намаляване на смъртността, и е силно против рутинното включване на синдромните гени PTEN, CDH1, STK11 и NF1 [29]. Американските ръководства са по-широки: ASCO-SSO допуска умереноризковите гени [6], а NCCN използва по-големи панели [8].

Здрави жени

ESMO препоръчва мултигенен панел при значима фамилна анамнеза [A] [5]. USPSTF (2019) препоръчва общопрактикуващият лекар да оцени с кратък инструмент жените с лична или фамилна анамнеза за рак на гърдата, яйчника, тръбите или перитонеума или с произход, свързан с BRCA, и при положителен резултат да ги насочи към генетична консултация (степен B). Рутинна оценка и тестване на жени без такава анамнеза не се препоръчват (степен D) [30].

Реалността и вариантите с неясно значение

В Калифорния и Джорджия (1,37 милиона пациенти с рак, 2013–2019) само 26% от жените с рак на гърдата са тествани в рамките на 2 години, с по-ниски дялове при пациенти от азиатски, афроамерикански и испаноезичен произход [31]. VUS не е положителен резултат: от 1,45 милиона тествани 7,7% от уникалните VUS са прекласифицирани, като 91,2% от тях са понижени до доброкачествени [32].

4. Практически алгоритъм

  1. Фамилна анамнеза по двете линии: рак на гърдата (възраст, двустранност, при мъже), яйчник, панкреас, простата; произход с известни основателни (founder) варианти.
  2. Пациентка с рак на гърдата: проверете показанията — в САЩ всички до 65 години [6], в Европа националните критерии и всички кандидати за олапариб [27]. Ако е възможно, резултатът трябва да е готов преди решението за операция и системно лечение: той влияе на избора на мастектомия, на лъчетерапията при TP53 и на олапариб.
  3. Здрава жена: оценка на риска с валидиран модел (напр. CanRisk) [5] или с кратък инструмент в първичната помощ [30]; при повишен риск — генетична консултация.
  4. Консултация преди и след теста, за пациента и семейството, по възможност в мултидисциплинарна клиника за висок риск [A] [5].
  5. Тълкуване: патогенен вариант → план според гена (ЯМР, хирургия, RRSO) и каскадно тестване; VUS → поведение според фамилната анамнеза [6]; отрицателен резултат → рискът по фамилна анамнеза остава и се оценява отделно.
  6. Роднини: насочено изследване за конкретния вариант в семейството (каскадно тестване).

5. Роднините: каскадно тестване

Каскадното тестване е най-евтиният начин да се открият здрави носители, преди да развият рак. ESMO го определя като приоритет [A] [5]. На практика обхватът е нисък: в мета-анализ на 87 проучвания генетична консултация получават 48% (95% CI 38–58), а тест — 41% (34–48) от роднините в риск [33]; при наследствения синдром рак на гърдата и яйчника делът е 33% (25–42) [34].

Когато клиниката се свързва директно с роднините от първа степен, тестват се 62% (49–73) срещу 40% (32–48), когато информацията се предава от пациента [33]. Сравнението не е рандомизирано, а директният контакт зависи от правилата за защита на данните във всяка държава [35]; правната рамка в България не е проверена за тази статия.

6. Наблюдение с ЯМР

При носителките ЯМР открива много повече карциноми от мамографията. В холандското проучване MRISC (1909 жени с фамилна или генетична предразположеност) чувствителността за инвазивен рак е 79,5% за ЯМР, 33,3% за мамографията и 17,9% за клиничния преглед, с цената на по-ниска специфичност (89,8% срещу 95,0%) [36]. В канадска серия от 236 носителки чувствителността е 77% за ЯМР и 36% за мамографията [37].

Смъртността: само наблюдателни данни. Рандомизирано проучване на ЯМР срещу липса на ЯМР при носителки не съществува. В международна кохорта от 2488 носителки (средно проследяване 9,2 години) участието в ЯМР програма е свързано с по-ниска смъртност от рак на гърдата при BRCA1 (HR 0,20; 95% CI 0,10–0,43); за BRCA2 данните не позволяват извод (HR 0,87; 0,10–17,25) [9]. Абсолютният брой е малък: 35 смъртни случая от рак на гърдата (1,4% от всички участнички) [9].

Кога и как

  • ESMO при BRCA1/2 и PALB2 без мастектомия: ЯМР е основният компонент; начало на 30 години или 5 години преди най-ранния случай в семейството; ежегодно, като при BRCA1 се обсъжда контрол на 6 месеца; между ЯМР ехография ± мамография на 30–39 години и мамография ± ехография от 40 години; без доказана горна граница [A]/[C] [5].
  • TP53: от 20 години [A] [5]; ERN GENTURIS: ЯМР на гърдите 20–65 години и ежегоден ЯМР на цялото тяло [22]. CDH1, PTEN, STK11: от 30 години или 5 години преди най-ранния случай [5].
  • CHEK2, ATM, RAD51C/D, BARD1: показанието за ЯМР се определя от цялостна оценка на риска [C] [5]; ACMG подчертава, че персоналната оценка може да понижи или повиши риска при CHEK2 [38].
  • NCCN (версия 2.2021, публикуван текст в JNCCN) при BRCA1/2: ежегоден ЯМР на 25–29 години, ежегоден ЯМР и мамография на 30–75 години, след това индивидуално [8]. Това е по-стара версия; актуалната не е била достъпна и може да се различава.
  • След рискоредуцираща мастектомия рутинно образно проследяване не се препоръчва [D]; базов ЯМР до 1 година за остатъчна тъкан е разумен [C] [5].

7. Рискоредуцираща мастектомия

Двустранната рискоредуцираща мастектомия е най-ефективният метод за намаляване на риска при носителки на BRCA1/2 [B] [5]. В съпоставителната кохорта PROSE (483 носителки) рак на гърдата се развива при 2 от 105 (1,9%) оперирани и при 184 от 378 (48,7%) неоперирани; периодите на проследяване обаче са различни, затова коректният израз е намаление с около 90% [10]. В проспективна кохорта от 2482 носителки няма нито един рак на гърдата след 247 мастектомии срещу 98 случая сред 1372 неоперирани [39]. Рискът не е нула: в по-нова международна кохорта 15 от 20 карцинома в групата с мастектомия са открити случайно в отстранената тъкан [12].

Преживяемостта: наблюдателни и непостоянни данни. Рандомизирани проучвания няма. В холандска кохорта (1712 носителки на BRCA1 и 1145 на BRCA2) мастектомията е свързана с по-ниска обща смъртност при BRCA1 (HR 0,40; 0,20–0,90), но не и сигурно при BRCA2 (HR 0,45; 0,15–1,36) [11]. В съпоставителен международен анализ (1654 носителки, средно 6,3 години) смъртните случаи от рак на гърдата са 2 срещу 7 (HR 0,26; 0,05–1,35; p=0,11); вероятността за смърт от рак на гърдата 15 години след мастектомия е 0,95% [12]. При BRCA2 добре проведеното наблюдение остава разумна алтернатива.

ESMO изисква решението да бъде индивидуално: ползата е най-голяма при операция около 30-годишна възраст (кумулативният риск до 30 години е само 4%), а над 55 години доказателствата са слаби. Зърносъхраняващата мастектомия е приемлива, а незабавна реконструкция трябва да бъде предложена [C]. При TP53, PTEN, STK11, CDH1 и PALB2 с фамилна обремененост операцията се обсъжда [C]. При рак на гърдата в стадий I–III органосъхраняващата операция с лъчетерапия е безопасна алтернатива за носителките, с изключение на TP53 [C] [5]. NCCN също подкрепя обсъждане „случай по случай“ [8]. В международна кохорта от 6223 носителки двустранна мастектомия са избрали 27,8% [40]. Видовете мастектомия и реконструкция са в част 5.

8. Отстраняване на яйчниците и тръбите

RRSO е най-ефективната стратегия срещу рака на яйчника, тръбите и перитонеума [A] [5]. В международен регистър (5783 носителки, средно 5,6 години) тя е свързана с около 80% по-нисък риск за тези карциноми (HR 0,20; 0,13–0,30) и със 77% по-ниска обща смъртност [41]; в проспективната кохорта на Domchek общата смъртност е 3% срещу 10% (HR 0,40; 0,26–0,61) [39]. И тези данни са наблюдателни.

Времето е едно и също в Европа и САЩ: след завършване на репродуктивните планове, на 35–40 години при BRCA1 и на 40–45 години при BRCA2 [B] [5][8]. ESMO допуска 45–50 години при BRIP1, RAD51C и RAD51D и обсъждане след менопаузата при PALB2 [C] [5]. Ранната хирургична менопауза има цена за костите, сърдечно-съдовата система и когнитивните функции, затова възрастта има значение [5].

Дали RRSO намалява и риска за рак на гърдата, е спорно. Domchek съобщава HR 0,63 (0,41–0,96) при BRCA1 и 0,36 (0,16–0,82) при BRCA2 [39], а в по-нова проспективна кохорта ефектът не е статистически значим (BRCA1 HR 0,96; 0,73–1,26; BRCA2 HR 0,65; 0,37–1,16) [42]. ESMO не препоръчва операцията с цел намаляване на риска за рак на гърдата [5]. Хормонозаместителната терапия след ранна оофоректомия не е повишила риска за рак на гърдата при носителки на BRCA1 в една проспективна кохорта [43], а ESMO допуска обсъждането ѝ при здрави носителки [5]. Салпингектомия с отложена оофоректомия се прилага само в проучвания [C] [5]; рандомизираното проучване TUBA (510 участнички) очаква първични резултати около 2030 г. [44].

9. Лекарства за намаляване на риска

При жени с повишен риск по принцип тамоксифен, ралоксифен и ароматазните инхибитори намаляват относителния риск за рак на гърдата с около 30–60%, главно за хормонорецептор-позитивните тумори [5][17]. USPSTF препоръчва те да се предлагат на жени с повишен риск и нисък риск от нежелани ефекти (степен B) [17]; ASCO уточнява тамоксифен за пременопаузални жени на 35 и повече години със завършени репродуктивни планове и анастрозол, екземестан или ралоксифен само след менопаузата [45].

Данните специално за носителки са много ограничени. В проучването NSABP P-1 генотипирането обхваща само 19 случая: тамоксифен изглежда полезен при BRCA2 (RR 0,38; 0,06–1,56) и неполезен при BRCA1 (RR 1,67; 0,32–10,70) [18]; ESMO определя подгрупата като твърде малка за тълкуване, а проучването LIBER с летрозол при носителки е с недостатъчна мощност (по текста на ESMO) [5]. След първи рак приемът на тамоксифен е свързан с по-нисък риск за контралатерален рак (HR 0,38 при BRCA1 и 0,33 при BRCA2), но в проспективната подгрупа разликата не е значима [46]. Затова ESMO казва, че такива лекарства „могат да бъдат обсъдени“ при жени, които отказват мастектомия [C] [5]. Денозумаб за превенция при носителки на BRCA1 се изпитва; първичните резултати се очакват не по-рано от 2027 г. [47].

10. Връзката с лечението: олапариб

Туморите при носителки на BRCA имат дефект в поправката на ДНК, който PARP инхибиторите използват. В рандомизираното проучване OlympiA (1836 носителки с високорисков HER2-негативен ранен рак) една година адювантен олапариб подобрява общата преживяемост: HR 0,68 (98,5% CI 0,47–0,97), 4-годишна преживяемост 89,8% срещу 86,4% [48]. При медиана на проследяване 6,1 години ползата се запазва: HR 0,72 (0,56–0,93), 6-годишна преживяемост 87,5% срещу 83,2%, HR за инвазивна болест 0,65; миелодиспластичен синдром или остра миелоидна левкемия при 0,4% срещу 0,7% [13]. ESMO го препоръчва [I, A] [27]. Това е практическата причина тестът да е готов рано; показанията и изборът на пациенти са в части 8 и 9.

11. Ръководствата: къде се разминават

Наследствен риск за рак на гърдата: ESMO, американските ръководства и сравнение
ТемаESMOСАЩ (ASCO-SSO, NCCN, USPSTF)Сравнение: NICE и Азия
Кой с рак на гърдата се изследваНационални критерии + всички кандидати за олапариб [I, A] [27]ASCO-SSO 2024: всички новодиагностицирани до 65 години + избрани над 65 [6]NICE: при вероятност за носителство ≥10% [49]. Япония: тестът се покрива от публичното осигуряване от 2018 г. [50]
Здрави жениМултигенен панел при значима фамилна анамнеза [A] [5]USPSTF 2019: кратък инструмент → консултация (B); без рутинно тестване (D) [30]NICE: същият праг ≥10% [49]
Генен панел7 гена; без рутинно CHEK2/ATM и синдромни гени (работна група 2025) [29]Умереноризковите гени „могат да бъдат предложени“ (ASCO-SSO) [6]; по-широки панели (NCCN) [8]—
Начало на ЯМР (BRCA1/2)30 години или 5 години преди най-ранния случай; TP53 — 20 [5]NCCN v2.2021: ЯМР от 25; ЯМР + мамография 30–75 [8]NICE: ЯМР 30–49 години; TP53 20–49 [49]
Интервал и край на ЯМРЕжегодно; на 6 месеца при BRCA1 се обсъжда; без доказана горна граница [5]Ежегодно до 75 години, след това индивидуално [8]Без ЯМР над 50 години (освен TP53 или плътни гърди) [49]
МастектомияДа се обсъди индивидуално [B] [5]Обсъждане „случай по случай“ [8]Pan-Asian ESMO: в Азия при носителки по-често се избира мастектомия; китайска кохорта без сигурна разлика с органосъхраняваща операция (DFS HR 1,17; 0,57–2,39) [7]
RRSOBRCA1 35–40, BRCA2 40–45 [B] [5]Същото (NCCN) [8]Япония: превантивната хирургия се покрива от 2020 г. [50]
Лекарства за превенция„Могат да бъдат обсъдени“ [C] [5]USPSTF: да се предлагат при повишен риск (B) [17]; ASCO [45]NICE: активно предлагане на тамоксифен или анастрозол за 5 години [49]

Най-голямата практическа разлика е кой се изследва: американският праг е възрастов и не зависи от фамилната анамнеза, а европейският — национален. Втората е ширината на панела: ESMO съзнателно ограничава гените до тези с доказана клинична полза. По началото на ЯМР разликата е 5 години (25 срещу 30), по времето на RRSO ръководствата съвпадат. Германската S3 насока (версия 5.0, 2026) не е сравнена, защото главата за наследствения риск не беше достъпна.

12. Ограничения, несигурност и българският контекст

  • Липса на рандомизирани данни. Ползата от ЯМР, мастектомия и RRSO за преживяемостта идва от кохортни проучвания с малко събития; „свързано с“ не означава „доказано удължава живота“.
  • Селекция. Оценките на риска от клиничните семейства са по-високи от популационните; при PTEN и CDH1 извън синдромните семейства рискът е несигурен [2].
  • Версии на ръководствата. Препоръките на NCCN са по публикуваната версия 2.2021, а не по актуалната; ESMO за наследствените синдроми е четено като приет ръкопис преди окончателната редакция (вж. „Методика“).
  • Спорни въпроси: ефектът на RRSO върху рака на гърдата, тамоксифен при BRCA1, широчината на генния панел.
  • България. Достъпността и реимбурсирането на генетичното изследване и консултация, ЯМР програмите за наблюдение и превантивната хирургия в България не са проверени за тази статия и тук не се дават данни за тях. Пациентите трябва да ги уточнят с онкологичния и генетичния екип.
  • Психологическа подкрепа. Резултатът засяга цялото семейство; ESMO препоръчва консултация след теста и достъп до психологическа подкрепа [5].

13. Практически контролен списък

  1. Снемайте фамилна анамнеза по двете линии, включително за мъже и за рак на яйчника, панкреаса и простатата.
  2. При нов рак на гърдата проверете показанието за тест рано, преди окончателното решение за операция и адювантно лечение.
  3. Знайте, че критериите по фамилна анамнеза пропускат около половината носители.
  4. Не променяйте поведението заради VUS; насочете към генетична консултация.
  5. При носителство: план според гена — ЯМР, обсъждане на мастектомия, RRSO в препоръчаната възраст.
  6. Давайте риска като диапазон и обяснявайте, че ползите за преживяемостта са от наблюдателни данни.
  7. Организирайте каскадно тестване на роднините.

Методика и актуалност

Наративен професионален обзор, а не систематичен преглед по PRISMA. Числата са взети от пълния текст или, за повечето публикации, от резюмето им и са проверени срещу работен регистър на твърденията. Ръководството на ESMO за наследствените синдроми (2023) е четено като приет ръкопис (accepted pre-proof), тъй като окончателната версия не беше достъпна; формулировките може леко да се различават. Препоръките на ESMO за ранния рак на гърдата (2024) са прочетени в оригиналния текст (Ann Oncol 2024) [27]; Pan-Asian адаптацията е използвана само за азиатското сравнение [7]. От ASCO-SSO (2024) е прочетено само резюмето. Американските препоръки за наблюдение и хирургия са по NCCN версия 2.2021, публикувана в JNCCN; актуалната версия не беше достъпна и тук не е представена като актуална. Прегледите Insights v2.2024 и v2.2026 не описват промени за гърдата [51]. Проверка за ретракции и корекции в PubMed и Europe PMC на 29.10.2026 г. не откри оттеглени публикации; ератата към USPSTF 2019 и към Kotsopoulos 2018 не са прегледани, затова от тях не са цитирани точни числа. Данните за България не са проверени.

Статус
Чернова · pending-specialist-review — не е медицински одобрена
Медицински преглед
Предстои специализиран преглед
Проверени ръководства
ESMO, наследствен рак на гърдата и яйчника (2023, приет ръкопис); ESMO, ранен рак на гърдата (2024, оригинален текст, Ann Oncol); Pan-Asian адаптация на ESMO (2024, за сравнение); ESMO Precision Oncology Working Group (2025, резюме); ASCO-SSO, герминативно тестване (2024, резюме); NCCN Genetic/Familial High-Risk Assessment v2.2021 (пълен текст, JNCCN) и Insights v2.2024/v2.2026; USPSTF BRCA (2019, актуализацията е в процес) и лекарствена превенция (2019); ASCO, ендокринна превенция (2019); ACMG CHEK2 (2023); ERN GENTURIS TP53 (2020); за сравнение NICE CG164 (актуализация 14.11.2023) — всички проверени на 29.10.2026. Германската S3 насока v5.0 (2026) и AGO (глава за наследствения риск) не са прочетени.
Последна редакция
29 октомври 2026 г.
Следващ преглед
Не по-късно от октомври 2027 г. или при нова препоръка на USPSTF за BRCA, нова версия на NCCN или ESMO

Литература

  1. Hu C, et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med. 2021;384:440–451. DOI: 10.1056/NEJMoa2005936. Източник ↩
  2. Breast Cancer Association Consortium; Dorling L, et al. Breast cancer risk genes — association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med. 2021;384:428–439. DOI: 10.1056/NEJMoa1913948. Източник ↩
  3. Kuchenbaecker KB, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317:2402–2416. DOI: 10.1001/jama.2017.7112. Източник ↩
  4. Gallagher S, et al. Comprehensive breast cancer risk assessment for CHEK2 and ATM pathogenic variant carriers incorporating a polygenic risk score and the Tyrer-Cuzick model. JCO Precis Oncol. 2021;5. DOI: 10.1200/PO.20.00484. Източник ↩
  5. Sessa C, et al.; ESMO Guidelines Committee. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34:33–47. Използван е приетият ръкопис (accepted pre-proof). DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.004. Източник ↩
  6. Bedrosian I, et al. Germline testing in patients with breast cancer: ASCO–Society of Surgical Oncology guideline. J Clin Oncol. 2024;42:584–604. DOI: 10.1200/JCO.23.02225. Източник ↩
  7. Park KH, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with early breast cancer. ESMO Open. 2024;9:102974. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.102974. Източник ↩
  8. Daly MB, et al. NCCN Guidelines: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19:77–102. По-стара версия; актуалната версия 2.2026 не е била достъпна. DOI: 10.6004/jnccn.2021.0001. Източник ↩
  9. Lubinski J, et al. MRI surveillance and breast cancer mortality in women with BRCA1 and BRCA2 sequence variations. JAMA Oncol. 2024;10:493–499. DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.6944. Източник ↩
  10. Rebbeck TR, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004;22:1055–1062. DOI: 10.1200/JCO.2004.04.188. Източник ↩
  11. Heemskerk-Gerritsen BAM, et al. Survival after bilateral risk-reducing mastectomy in healthy BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2019;177:723–733. DOI: 10.1007/s10549-019-05345-2. Източник ↩
  12. Metcalfe K, et al. Risk-reducing mastectomy and breast cancer mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 pathogenic variant: an international analysis. Br J Cancer. 2024;130:269–274. DOI: 10.1038/s41416-023-02503-8. Източник ↩
  13. Garber JE, et al. Sustained benefit of adjuvant olaparib: updated results from the OlympiA trial. Ann Oncol. 2026 (online). Прочетено резюмето. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.08.002. Източник ↩
  14. Momozawa Y, et al. Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls. Nat Commun. 2018;9:4083. DOI: 10.1038/s41467-018-06581-8. Източник ↩
  15. Sun J, et al. Germline mutations in cancer susceptibility genes in a large series of unselected breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2017;23:6113–6119. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3227. Източник ↩
  16. Copson ER, et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2018;19:169–180. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30891-4. Източник ↩
  17. US Preventive Services Task Force. Medication use to reduce risk of breast cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2019;322:857–867. DOI: 10.1001/jama.2019.11885. Източник ↩
  18. King MC, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: NSABP-P1 Breast Cancer Prevention Trial. JAMA. 2001;286:2251–2256. DOI: 10.1001/jama.286.18.2251. Източник ↩
  19. Li S, et al. Cancer risks associated with BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants. J Clin Oncol. 2022;40:1529–1541. DOI: 10.1200/JCO.21.02112. Източник ↩
  20. Yang X, et al. Cancer risks associated with germline PALB2 pathogenic variants: an international study of 524 families. J Clin Oncol. 2020;38:674–685. DOI: 10.1200/JCO.19.01907. Източник ↩
  21. Mai PL, et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122:3673–3681. DOI: 10.1002/cncr.30248. Източник ↩
  22. Frebourg T, et al. Guidelines for the Li-Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet. 2020;28:1379–1386. DOI: 10.1038/s41431-020-0638-4. Източник ↩
  23. Tan MH, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012;18:400–407. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2283. Източник ↩
  24. Roberts ME, et al. Comparison of CDH1 penetrance estimates in clinically ascertained families vs data from health databases. JAMA Oncol. 2019;5:1325–1331. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.1208. Източник ↩
  25. Blair VR, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines. Lancet Oncol. 2020;21:e386–e397. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9. Източник ↩
  26. Mavaddat N, et al. Polygenic risk scores for prediction of breast cancer and breast cancer subtypes. Am J Hum Genet. 2019;104:21–34. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.11.002. Източник ↩
  27. Loibl S, et al.; ESMO Guidelines Committee. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024;35:159–182. Прочетен оригиналният текст (препоръките) на 29.10.2026. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.11.016. Източник ↩
  28. Beitsch PD, et al. Underdiagnosis of hereditary breast cancer: are genetic testing guidelines a tool or an obstacle? J Clin Oncol. 2019;37:453–460. DOI: 10.1200/JCO.18.01631. Източник ↩
  29. Turnbull C, et al. Breast cancer germline multigene panel testing in mainstream oncology: ESMO Precision Oncology Working Group recommendations. Ann Oncol. 2025;36:853–865. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.04.012. Източник ↩
  30. US Preventive Services Task Force. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2019;322:652–665. Ерата: JAMA. 2019;322:1830 (не е прегледана). DOI: 10.1001/jama.2019.10987. Източник ↩
  31. Kurian AW, et al. Germline genetic testing after cancer diagnosis. JAMA. 2023;330:43–51. DOI: 10.1001/jama.2023.9526. Източник ↩
  32. Mersch J, et al. Prevalence of variant reclassification following hereditary cancer genetic testing. JAMA. 2018;320:1266–1274. DOI: 10.1001/jama.2018.13152. Източник ↩
  33. Frey MK, et al. Cascade testing for hereditary cancer syndromes: should we move toward direct relative contact? A systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2022;40:4129–4143. DOI: 10.1200/JCO.22.00303. Източник ↩
  34. Ahsan MD, et al. Uptake of cascade genetic testing for hereditary breast and ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Clin Obstet Gynecol. 2024;67:702–710. DOI: 10.1097/GRF.0000000000000895. Източник ↩
  35. Chiang J, et al. Strategies to improve implementation of cascade testing in hereditary cancer syndromes: a systematic review. NPJ Genom Med. 2024;9:26. DOI: 10.1038/s41525-024-00412-0. Източник ↩
  36. Kriege M, et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med. 2004;351:427–437. DOI: 10.1056/NEJMoa031759. Източник ↩
  37. Warner E, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004;292:1317–1325. DOI: 10.1001/jama.292.11.1317. Източник ↩
  38. Hanson H, et al. Management of individuals with germline pathogenic/likely pathogenic variants in CHEK2: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25:100870. DOI: 10.1016/j.gim.2023.100870. Източник ↩
  39. Domchek SM, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA. 2010;304:967–975. DOI: 10.1001/jama.2010.1237. Източник ↩
  40. Metcalfe K, et al. International trends in the uptake of cancer risk reduction strategies in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. Br J Cancer. 2019;121:15–21. DOI: 10.1038/s41416-019-0446-1. Източник ↩
  41. Finch AP, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol. 2014;32:1547–1553. DOI: 10.1200/JCO.2013.53.2820. Източник ↩
  42. Kotsopoulos J, et al. Bilateral oophorectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2017;109:djw177. DOI: 10.1093/jnci/djw177. Източник ↩
  43. Kotsopoulos J, et al. Hormone replacement therapy after oophorectomy and breast cancer risk among BRCA1 mutation carriers. JAMA Oncol. 2018;4:1059–1065. Ерата: JAMA Oncol. 2018;4:1139 (не е прегледана). DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.0211. Източник ↩
  44. ClinicalTrials.gov. TUBA: salpingectomy with delayed oophorectomy versus salpingo-oophorectomy in BRCA1/2 carriers. NCT02321228. Статус към 29.10.2026: активно, не набира. Източник ↩
  45. Visvanathan K, et al. Use of endocrine therapy for breast cancer risk reduction: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2019;37:3152–3165. DOI: 10.1200/JCO.19.01472. Източник ↩
  46. Phillips KA, et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol. 2013;31:3091–3099. DOI: 10.1200/JCO.2012.47.8313. Източник ↩
  47. ClinicalTrials.gov. Denosumab for breast cancer prevention in BRCA1 carriers. NCT04711109. Статус към 29.10.2026: активно, не набира; очаквано първично приключване юли 2027 г. Източник ↩
  48. Geyer CE Jr, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022;33:1250–1268. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.09.159. Източник ↩
  49. National Institute for Health and Care Excellence. Familial breast cancer: classification, care and managing breast cancer and related risks in people with a family history of breast cancer (CG164). 2013, последна актуализация 14.11.2023. Източник ↩
  50. Terui-Kohbata H, et al. Implementation of risk-reducing surgery for hereditary breast and ovarian cancer under public insurance in Japan. Fam Cancer. 2025;24:76. DOI: 10.1007/s10689-025-00501-8. Източник ↩
  51. Cheng HH, et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate, Version 2.2026. J Natl Compr Canc Netw. 2026;24:2–10. DOI: 10.6004/jnccn.2026.0007. Източник ↩
Продължете с темата

Още от хирургичната практика

Курс ХирургияРак на гърдата: обзорКъм урока ↗Курс ХирургияСкрининг за рак на гърдатаКъм урока ↗