Д-р Ясен Тодоров Д-р Ясен ТодоровОнкологична хирургия
Чернова · очаква специализиран медицински преглед · не е окончателна клинична препоръка

Серия рак на черния дроб и жлъчните пътища · Част 5 от 7

Рак на черния дроб и жлъчните пътища, част 5: лекарствено лечение на авансирал хепатоцелуларен карцином

Тирозинкиназни инхибитори, имунотерапевтични комбинации, втора линия, вариците преди бевацизумаб и границите, които поставя чернодробната функция, с разликите между ESMO, американските и азиатските ръководства

Д-р Ясен ТодоровЗа лекари и специализанти · разбираемо и за информирани пациенти
Алгоритъм ↓Къде ръководствата се различават ↓
Схема на първа линия при авансирал хепатоцелуларен карцином по ESMO 2025: при запазена чернодробна функция и ECOG 0–1 предпочитани са атезолизумаб + бевацизумаб или дурвалумаб + тремелимумаб; алтернативи са ниволумаб + ипилимумаб и камрелизумаб + ривоцераниб; при BCLC D — поддържаща грижа.
Фигура 1 / Първа линия по ESMO 2025Схема · Не е в мащаб
Първа линия: атезолизумаб + бевацизумаб или STRIDEESMO [I, A]; AASLD: предпочитани
STRIDE: 19,6% живи след 5 годиниСрещу 9,4% при сорафениб, HIMALAYA
48 източникаРъководства, RCT, мета-анализи и кохорти
Серия „Рак на черния дроб и жлъчните пътища“ · всички 7 части

При авансирал хепатоцелуларен карцином (ХЦК) резекцията, аблацията, трансплантацията и трансартериалното лечение вече не контролират болестта и основното лечение става лекарствено. За две десетилетия медианната преживяемост в рандомизираните проучвания се удължи от под една година до около две години, но само при пациенти със запазена чернодробна функция. Тази пета част обобщава доказателствата за първа и втора линия, ограниченията, които поставя самият черен дроб, и разликите между ESMO, американските и азиатските ръководства.

Текстът се отнася за системното лечение на ХЦК при възрастни. Стадирането по BCLC, Child-Pugh и ALBI е в част 2, локалните методи — в части 3 и 4, а холангиокарциномът — в част 6. Дозировки не се дават: изборът и дозирането на режима са решение на онкологичния екип. Материалът е образователен и не замества индивидуалното клинично решение.

Най-важното

  • Първа линия при запазена чернодробна функция и ECOG 0–1: атезолизумаб + бевацизумаб или дурвалумаб + тремелимумаб (STRIDE), ESMO [I, A; ESMO-MCBS 5] [1]; AASLD ги нарича предпочитани [Level 2, Strong] [2].
  • Преди бевацизумаб се търсят варици. ESMO изисква скрининг при портална хипертония [IV, A] [1], AASLD — горна ендоскопия при всеки кандидат [Level 5, Strong] [2]. Комбинацията удвоява риска от кървене спрямо тирозинкиназните инхибитори (RR 2,11) [3].
  • Ниволумаб + ипилимумаб удължи преживяемостта спрямо ленватиниб или сорафениб (HR 0,79), но с повече смъртни случаи през първите 6 месеца [4]. ESMO го поставя във втори ред [I, B]; бележката „не е одобрен от FDA“ е остаряла — FDA го одобри на 11.04.2025 г. [5].
  • Най-дългото проследяване: при STRIDE 19,6% са живи след 5 години срещу 9,4% при сорафениб [6].
  • Втората линия е доказана само след сорафениб (регорафениб, кабозантиниб, рамуцирумаб при AFP ≥400 ng/ml). След имунотерапия препоръките почиват на ниво на доказателства IV [1].
  • Child-Pugh B е зона на несигурност: рандомизирани данни няма; AASLD и EASL допускат лечение при подбрани пациенти, ESMO препоръчва поддържаща грижа при лоша чернодробна функция [2][7][1].

1. За кого е системното лечение

Системно лечение получават пациенти в стадий BCLC C (съдова инвазия или извънчернодробно разпространение) и в стадий BCLC B, когато локалното лечение не е подходящо или е престанало да действа. AASLD формулира условието така: запазена чернодробна функция (Child-Pugh A или добре подбран Child-Pugh B) и ECOG 0–1 [Level 1, Strong] [2]; алгоритъмът на ESMO говори за „добре запазена чернодробна функция и ECOG 0–1“ [1].

Почти всички рандомизирани проучвания по-долу включват само пациенти с Child-Pugh A и ECOG 0–1 [8][9][4][10]. Затова числата не могат да се пренасят механично към пациенти с декомпенсирана цироза. Два практически въпроса предхождат избора на режим:

  • Хистологична верификация. ESMO препоръчва хистологична диагноза преди системно лечение при авансирал ХЦК [III, A] [1]. AASLD и EASL нямат такова изискване (част 2) [2][7].
  • Хепатит B. Антивирусно лечение при всички с активна HBV инфекция и ХЦК, ESMO [II, A] [1]. В проспективна китайска кохорта (1015 HBsAg-позитивни пациенти на анти-PD-1/PD-L1 и антивирусна профилактика) реактивация има при 4,5% при ниска и 6,1% при висока изходна вирусемия (RR 1,24; 0,81–1,89) [11].

2. Терапевтичен алгоритъм

Опростена схема на първа линия по ESMO 2025: атезолизумаб + бевацизумаб или STRIDE като предпочитани, алтернативи, монотерапия с имунотерапия, ленватиниб или сорафениб и поддържаща грижа при BCLC D.
Фигура 2 / Първа линия при авансирал ХЦК по ESMO 2025, с позициите на AASLD и EASL за Child-Pugh B. Схема · Не е в мащаб.
  1. Стадий и функция. Потвърдете BCLC C или B, неподходящ за локално лечение; оценете Child-Pugh и/или ALBI [III, A] и ECOG [1]. Лоша чернодробна функция и/или ECOG ≥2 (BCLC D): най-добра поддържаща грижа, включително SBRT при болка [III, A] [1].
  2. Подготовка. Хистология (ESMO), HBV статус и антивирусна терапия, оценка на порталната хипертония и вариците, автоимунни заболявания, предходна трансплантация.
  3. Първа линия, Child-Pugh A. Атезолизумаб + бевацизумаб или STRIDE [I, A]. При висок риск от кървене или нелекувани големи варици — STRIDE [2]. Алтернативи по ESMO: ниволумаб + ипилимумаб или камрелизумаб + ривоцераниб [I, B] [1].
  4. Противопоказания за комбинирана имунотерапия: дурвалумаб или тислелизумаб самостоятелно [I, A]. Противопоказания за всяка имунотерапия (напр. рецидив след трансплантация): ленватиниб или сорафениб [I, A] [1][2].
  5. Контрол: динамична КТ или ЯМР на всеки 3–4 месеца и клинична оценка за декомпенсация [III, A] [1].
  6. Прогресия или непоносимост: втора линия, ако чернодробната функция и ECOG го позволяват; изборът зависи от първата линия (раздел 6). ESMO препоръчва последователно използване на всички одобрени лекарства [III, A] [1].

3. Тирозинкиназните инхибитори: откъдето започна всичко

До 2008 г. нито едно лекарство не беше удължило преживяемостта при авансирал ХЦК в рандомизирано проучване. В SHARP (602 пациенти, предимно Child-Pugh A) сорафениб удължи медианната преживяемост от 7,9 на 10,7 месеца (HR 0,69; 0,55–0,87), макар частичен отговор да имаше само при 2% [12]. Азиатско-тихоокеанското проучване (226 пациенти от Китай, Корея и Тайван) показа същия относителен ефект (HR 0,68; 0,50–0,93) при по-кратка абсолютна преживяемост: 6,5 срещу 4,2 месеца; медианите на двете проучвания не са пряко сравними [13].

REFLECT (954 пациенти) доказа, че ленватиниб не е по-лош от сорафениб: 13,6 срещу 12,3 месеца, HR 0,92 (0,79–1,06) [14]. Профилът е различен: при ленватиниб по-често хипертония (42% срещу 30%), при сорафениб — палмарно-плантарна еритродизестезия [14]. В Китай донафениб показа 12,1 срещу 10,3 месеца спрямо сорафениб (HR 0,831; 0,699–0,988) с по-малко нежелани реакции степен ≥3 (38% срещу 50%) в едно открито проучване [15]; извън Китай не е одобрен.

4. Имунотерапевтичните комбинации в първа линия

Атезолизумаб + бевацизумаб (IMbrave150)

В IMbrave150 (501 пациенти, Child-Pugh A, ECOG 0–1, рандомизация 2:1) комбинацията намали риска от смърт спрямо сорафениб с HR 0,58 (0,42–0,79); живи след 12 месеца бяха 67,2% срещу 54,6% [8]. При по-дълго проследяване медианата е 19,2 срещу 13,4 месеца (HR 0,66; 0,52–0,85) [16]. Нежеланите реакции степен 3–4 са със сходна честота (56,5% срещу 55,1%), но от различен вид; най-честа е хипертонията [8][16]. Качеството на живот се влошава по-късно, отколкото при сорафениб, с уговорката, че проучването е открито [17]. В мета-анализ на 12 кохорти от рутинната практика (2179 пациенти) едногодишната преживяемост е 65%, а медианата при Child-Pugh A — 20,9 месеца [18].

Дурвалумаб + тремелимумаб (HIMALAYA, режим STRIDE)

STRIDE е една „въвеждаща“ доза тремелимумаб и редовен дурвалумаб. В HIMALAYA (1171 пациенти, три рамена) медианата е 16,43 срещу 13,77 месеца при сорафениб, HR 0,78 (96,02% CI 0,65–0,93) [9]. Петгодишното проследяване (експлораторен анализ) показва 19,6% живи срещу 9,4% (HR 0,76; 0,65–0,89) [6], след 25,2% срещу 15,1% на 4-тата година [19]. Дурвалумаб самостоятелно не беше по-лош от сорафениб (HR 0,86) [9]. Режимът няма анти-VEGF компонент; от проучването са изключени пациенти с кървене от гастроинтестиналния тракт през предходните 12 месеца [20].

Ниволумаб + ипилимумаб (CheckMate 9DW)

В CheckMate 9DW (668 пациенти) контролата е ленватиниб или сорафениб — по-силен сравнител от сорафениб самостоятелно. Медианата е 23,7 срещу 20,6 месеца (HR 0,79; 0,65–0,96), а живи след 36 месеца са 38% срещу 24% [4]. Кривите обаче се пресичат: през първите 6 месеца смъртността е по-висока в рамото с ниволумаб + ипилимумаб (HR 1,65; 1,12–2,43), с 12 срещу 3 смъртни случая, свързани с лечението [4]. Затова изборът на този режим изисква оценка на ранния риск. FDA одобри комбинацията за първа линия на 11 април 2025 г. [5], след като текстът на ESMO беше завършен.

Азиатските комбинации

В CARES-310 (543 пациенти, 83% азиатци) камрелизумаб + ривоцераниб (апатиниб) удължи медианата от 15,2 на 23,8 месеца при финалния анализ (HR 0,64; 0,52–0,79) [21][22], с повече хипертония степен 3–4 (38% срещу 15%) [22]. Комбинацията е одобрена в Китай [23], не е одобрена от EMA, а по съобщения в отрасловата преса FDA е издала трето писмо за отказ (complete response letter) на 10 юли 2026 г. по производствени, а не по ефикасностни причини [24]; официален документ на FDA не е видян. В ORIENT-32 (571 пациенти, Китай, предимно HBV) синтилимаб + биоподобен бевацизумаб намали риска от смърт при първия междинен анализ (HR 0,57; 0,43–0,75) [25].

Първа линия: ключови рандомизирани проучвания (обща преживяемост)
ПроучванеСравнениеПопулацияМедиана / HR (95% CI)
SHARP, 2008Сорафениб срещу плацебо602, предимно Child-Pugh A10,7 срещу 7,9 мес.; 0,69 (0,55–0,87) [12]
REFLECT, 2018Ленватиниб срещу сорафениб954, Child-Pugh A13,6 срещу 12,3 мес.; 0,92 (0,79–1,06), неинфериорност [14]
IMbrave150, 2020/2022Атезолизумаб + бевацизумаб срещу сорафениб501, Child-Pugh A, ECOG 0–119,2 срещу 13,4 мес.; 0,66 (0,52–0,85), актуализиран анализ [16]
HIMALAYA, 2022/2025STRIDE срещу сорафениб1171 (три рамена)16,4 срещу 13,8 мес.; 0,78; 5 години: 19,6% срещу 9,4% [9][6]
CheckMate 9DW, 2025Ниволумаб + ипилимумаб срещу ленватиниб/сорафениб668, Child-Pugh 5–623,7 срещу 20,6 мес.; 0,79 (0,65–0,96); първи 6 мес.: HR 1,65 [4]
CARES-310, 2023/2025Камрелизумаб + ривоцераниб срещу сорафениб543, 83% азиатци23,8 срещу 15,2 мес.; 0,64 (0,52–0,79), финален анализ [22]

5. Монотерапия с имунотерапия и неуспешните комбинации

Самостоятелен анти-PD-1 или анти-PD-L1 не беше по-добър от сорафениб, но и не по-лош: ниволумаб в CheckMate 459 (HR 0,85; 0,72–1,02) [26], тислелизумаб в RATIONALE-301 (HR 0,85; 0,71–1,02, неинфериорност) [27] и дурвалумаб в HIMALAYA [9]. Предимството е поносимостта: в RATIONALE-301 свързаните с лечението нежелани реакции степен ≥3 са 22,2% срещу 53,4% [27]. Затова ESMO препоръчва дурвалумаб или тислелизумаб при противопоказания за комбинирана имунотерапия [I, A; дурвалумаб ESMO-MCBS 4] [1].

Не всяка комбинация работи. Ленватиниб + пембролизумаб в LEAP-002 не достигна предварително зададения праг за значимост (HR 0,84; 0,71–1,00) [28], а кабозантиниб + атезолизумаб в COSMIC-312 не удължи преживяемостта (HR 0,98; 0,78–1,24) [29]. Пряко сравнение между атезолизумаб + бевацизумаб, STRIDE и ниволумаб + ипилимумаб няма. Мрежов мета-анализ на 17 рандомизирани проучвания (12 727 пациенти) показва, че всички одобрени комбинации превъзхождат сорафениб, но индиректното сравнение не определя победител [30].

6. Варици и кървене преди бевацизумаб

Бевацизумаб блокира VEGF и носи риск от кървене при пациенти с портална хипертония. В мета-анализ на 28 проучвания (3895 пациенти, предимно наблюдателни) кървене има при 8,42% (5,72–11,54) от лекуваните с атезолизумаб + бевацизумаб, степен 3–4 при 4,42%, а относителният риск спрямо тирозинкиназни инхибитори е 2,11 (1,21–3,66) [3]. IMbrave150 изключва пациенти с нелекувани или непълно лекувани варици с кървене или висок риск от кървене и с варикозно кървене през последните 6 месеца [31].

  • ESMO: „при пациенти с портална хипертония скринингът за варици е силно препоръчителен преди започване на атезолизумаб–бевацизумаб“ [IV, A] [1].
  • AASLD: горна ендоскопия при всеки кандидат за атезолизумаб + бевацизумаб [Level 5, Strong]; при големи варици поне една сесия лигиране, карведилол като алтернатива [Level 5, Weak]; при кървене през последните 6 месеца или високорискови белези вариците първо се лекуват, или се обсъжда STRIDE [Level 5, Strong] [2].

Разликата е в обхвата: ESMO свързва изискването с портална хипертония, AASLD — с всеки кандидат. И двете позиции почиват на експертно ниво на доказателства.

7. Втора линия: силни данни след сорафениб, слаби след имунотерапия

Всички рандомизирани проучвания за втора линия са проведени след сорафениб. Регорафениб (RESORCE, 573 пациенти, понесли сорафениб) удължи медианата от 7,8 на 10,6 месеца (HR 0,63; 0,50–0,79) [10]. Кабозантиниб (CELESTIAL, 707 пациенти) — от 8,0 на 10,2 месеца (HR 0,76; 0,63–0,92), с двойно повече нежелани реакции степен 3–4 (68% срещу 36%) [32]. Рамуцирумаб (REACH-2) е ефективен само при AFP ≥400 ng/ml: 8,5 срещу 7,3 месеца (HR 0,710; 0,531–0,949) [33]. Пембролизумаб не достигна статистическата си цел в KEYNOTE-240 (HR 0,781; 0,611–0,998) [34], но я достигна в азиатското KEYNOTE-394 (HR 0,79; 0,63–0,99) [35]; обединеният анализ дава HR 0,79 (0,67–0,93) [36]. В Китай апатиниб удължи медианата от 6,8 на 8,7 месеца (AHELP; HR 0,785) [37].

ESMO препоръчва след сорафениб регорафениб [I, A; ESMO-MCBS 4] или кабозантиниб [I, A; ESMO-MCBS 3], а рамуцирумаб при AFP ≥400 ng/ml [I, B; ESMO-MCBS 1]; сорафениб след ленватиниб [IV, A; ESMO-MCBS 3] [1]. След първа линия с имунотерапия ESMO препоръчва ленватиниб [IV, A; не е одобрен за втора линия] или сорафениб [IV, B] [1]. AASLD предпочита сорафениб или ленватиниб след атезолизумаб + бевацизумаб и след STRIDE [Level 5, Weak] и допуска кабозантиниб, регорафениб или ипилимумаб + ниволумаб [Level 5, Weak] [2]. ASCO 2024 (по резюмето) изброява след атезолизумаб + бевацизумаб тирозинкиназен инхибитор, рамуцирумаб при AFP ≥400, STRIDE или ниволумаб + ипилимумаб [38].

Имунотерапия след имунотерапия. В IMbrave251 добавянето на атезолизумаб към ленватиниб или сорафениб след прогресия на атезолизумаб + бевацизумаб не удължи общата преживяемост. Резултатът е представен на ASCO 2026 (резюме 4002) и е видян само във вторични източници; числата не са проверени, пълна публикация няма, а регистърът не съдържа резултати [39]. Във френската кохорта CHIEF само 42,1% от пациентите след атезолизумаб + бевацизумаб получават каквото и да е лечение във втора линия (срещу 60,0% след сорафениб) [40] — често защото чернодробната функция или общото състояние вече не го позволяват.

Втора линия след сорафениб: ключови рандомизирани проучвания
ПроучванеЛекарство срещу плацебоПопулацияМедиана / HR (95% CI)
RESORCE, 2017Регорафениб573, понесли сорафениб10,6 срещу 7,8 мес.; 0,63 (0,50–0,79) [10]
CELESTIAL, 2018Кабозантиниб707, до 2 предходни линии10,2 срещу 8,0 мес.; 0,76 (0,63–0,92) [32]
REACH-2, 2019Рамуцирумаб292, AFP ≥400 ng/ml8,5 срещу 7,3 мес.; 0,710 (0,531–0,949) [33]
KEYNOTE-240 + 394Пембролизумаб866 (обединени)Обединен HR 0,79 (0,67–0,93) [36]

8. Черният дроб, етиологията и специалните групи

Child-Pugh B

Рандомизирани данни няма. ESMO препоръчва най-добра поддържаща грижа при лоша чернодробна функция и/или ECOG ≥2 [III, A] и няма отделна препоръка за лекарствено лечение при Child-Pugh B [1]. AASLD допуска при добре подбрани пациенти с Child-Pugh B сорафениб, ленватиниб или самостоятелен анти-PD-1/PD-L1 [Level 3, Weak] [2], EASL — системно лечение при внимателно подбрани пациенти с Child-Pugh 7–8 [LoE 3, weak] [7], а ASCO препоръчва „предпазлив подход“ [38]. В CheckMate 040 (49 пациенти с Child-Pugh B7–B8, без контролна група) ниволумаб дава обективен отговор при 12% (5–25%) с профил на безопасност, сходен с този при Child-Pugh A [41]. Мрежов мета-анализ на 11 малки проучвания (2536 пациенти) не позволява сигурна класация [42].

Причина на чернодробната болест

Мета-анализ на рандомизирани проучвания показва по-голяма полза от имунотерапия при вирусна, отколкото при невирусна етиология [43]; при мишки стеатохепатитът (MASH) нарушава противотуморния имунен надзор [44]. Въпросът остава спорен: EASL изрично препоръчва изборът на системно лечение да не се определя от етиологията [LoE 1, strong] [7], а ESMO и AASLD не ограничават имунотерапията според причината [1][2].

Рецидив след трансплантация и химиотерапия

При рецидив след чернодробна трансплантация AASLD не препоръчва имунотерапия заради риска от отхвърляне и загуба на присадката [Level 4, Strong] [2]; ESMO препоръчва тирозинкиназен инхибитор в първа линия [IV, B] [1]. Класическата химиотерапия не е показала полза за преживяемостта в рандомизирани проучвания и ESMO не я препоръчва [II, D] [1]; FOLFOX4 срещу доксорубицин в азиатското EACH не достигна първичната си цел (HR 0,80; 0,63–1,02) [45].

9. Ръководствата: ESMO, американските насоки и Азия

Препоръките в тази статия идват от ESMO 2025 (пълен текст) [1] и американските документи AASLD 2023 (пълен текст) [2] и ASCO 2024 (само резюме) [38]. Позиция на NCCN не се посочва: единственият достъпен журнален текст, JNCCN Guidelines Insights v2.2026, е прочетен само като резюме без препоръки [46]. EASL 2025 [7], корейското KLCA-NCC 2022 [47], китайското CNLC 2024 [23] и паназиатската адаптация на ESMO [48] са дадени само за сравнение.

Системно лечение на авансирал ХЦК: ESMO, американските насоки и сравнение (към 29.10.2026 г.)
ТемаESMO 2025AASLD 2023 / ASCO 2024EASL 2025 (сравнение)Корея / Китай (сравнение)
Първа линия, предпочитаниАтезолизумаб + бевацизумаб или STRIDE [I, A; MCBS 5]Същите, „предпочитани“ [Level 2, Strong]; ASCO: „може да се предложат“Комбинация с поне един анти-PD-1/PD-L1 [LoE 1, strong], без конкретен режимKLCA: същите (A1). CNLC: също синтилимаб + биоподобен бевацизумаб и апатиниб + камрелизумаб
Ниволумаб + ипилимумабВтори ред [I, B]; бележка „не е одобрен от FDA“ — остаряла (одобрен 11.04.2025)Предхождат CheckMate 9DW: само след предходно лечение (AASLD [Level 5, Weak])В класовата препоръка; режимът е обсъден в текстаKLCA 2022: втора линия (B1)
Варици преди бевацизумабСкрининг при портална хипертония [IV, A]Ендоскопия при всеки кандидат [Level 5, Strong]; лигиране или карведилолНяма степенувана препоръкаНе е сравнявано
Child-Pugh BПоддържаща грижа при лоша функция и/или ECOG ≥2 [III, A]; без препоръка за лекарстваПодбрани: сорафениб, ленватиниб или анти-PD-1/PD-L1 [Level 3, Weak]; ASCO: предпазливоМоже при Child-Pugh 7–8 [LoE 3, weak]KLCA: сорафениб при B7 (B1) или B8–9 (B2)
Имунотерапия след имунотерапияБез препоръка за имунотерапия; ленватиниб [IV, A] или сорафениб [IV, B]AASLD: TKI предпочитан, ниволумаб + ипилимумаб допустим [Level 5, Weak]; ASCO: STRIDE или ниволумаб + ипилимумаб след атезолизумаб + бевацизумабTKI при подбрани пациенти [LoE 4, weak]KLCA: широк списък (D1)
Химиотерапия и азиатски опцииХимиотерапия не се препоръчва [II, D]Не се препоръчва в прочетените текстове—CNLC: FOLFOX4, донафениб, апатиниб във втора линия; KLCA: артериална инфузионна химиотерапия (HAIC) при инвазия на порталната вена, когато системното лечение е неуспешно или невъзможно (C2)

Паназиатската адаптация (2026) приема първа линия на ESMO без промени, но смекчава препоръката за монотерапия („неподходящи за“ вместо „противопоказания за“ комбинации) и понижава сорафениб след ленватиниб до [IV, C] [48]. В оригинала на ESMO 2025 степента е [IV, A] [1]. Кои комбинации се реимбурсират от НЗОК в България, в тази статия не е проверено.

10. Ограничения и несигурност

  • Сравненията на медиани между различни проучвания (напр. 10,7 месеца в SHARP срещу 23,7 в CheckMate 9DW) отразяват и различни популации и епохи; те не са рандомизирано сравнение [12][4].
  • Всички основни проучвания са финансирани от производителите; повечето за първа линия са открити.
  • Петгодишните данни за STRIDE са експлораторни [6]; IMbrave251 е видян само вторично [39]; позицията на FDA за камрелизумаб + ривоцераниб е от отраслова преса [24].
  • Ерата към RESORCE, LEAP-002, ORIENT-32 и AASLD 2023 не са прочетени; числата са от резюмета.
  • Няма рандомизирани данни за Child-Pugh B, за лечение след ниволумаб + ипилимумаб или STRIDE и за пряко сравнение между комбинациите [30][7].

11. Практически контролен списък

  1. Документирайте BCLC, Child-Pugh/ALBI и ECOG преди всяка линия.
  2. Хистологична верификация преди системно лечение (ESMO); HBV статус и антивирусна терапия при активен хепатит B.
  3. Преди бевацизумаб: ендоскопия за варици; лекувайте големите варици или изберете STRIDE.
  4. Обсъдете в мултидисциплинарен екип: автоимунни болести, предходна трансплантация, ранен риск при ниволумаб + ипилимумаб, желанията на пациента.
  5. КТ или ЯМР на всеки 3–4 месеца и клинична оценка за декомпенсация.
  6. При прогресия планирайте втора линия навреме, преди влошаване на чернодробната функция; насочете към клинично проучване, когато има такова.
  7. При BCLC D: поддържаща грижа, обезболяване (включително лъчетерапия) и ранно планиране на грижите (част 7).

Методика и актуалност

Наративен професионален обзор, а не систематичен преглед по PRISMA. Препоръките на ESMO 2025, AASLD 2023 (с актуализацията от 2025 г.) и EASL 2025 са взети от пълните оригинални текстове; ASCO 2024 и NCCN — само от резюметата, затова позиция на NCCN не се посочва. Числата от проучванията са от резюметата (PubMed) и са сверени с работен регистър на твърденията. Проверка за ретракции в PubMed на 29.10.2026 г. не откри оттеглени публикации; ератата към RESORCE, LEAP-002, ORIENT-32 и AASLD 2023 са посочени, но не са прочетени. Резултатът от IMbrave251 и отказът на FDA за камрелизумаб + ривоцераниб са от вторични източници.

Статус
Чернова · pending-specialist-review — не е медицински одобрена
Медицински преглед
Предстои специализиран преглед
Проверени ръководства
ESMO, хепатоцелуларен карцином (Ann Oncol 2025, пълен текст); AASLD Practice Guidance (2023) и Critical Update (2025), пълен текст; EASL CPG (J Hepatol 2025, пълен текст); ASCO guideline update (2024, резюме); NCCN Guidelines Insights HCC v2.2026 (резюме); KLCA-NCC 2022 и CNLC 2024 (пълен текст); паназиатска адаптация на ESMO (2026, пълен текст) — всички проверени на 29.10.2026.
Последна редакция
29 октомври 2026 г.
Следващ преглед
Не по-късно от октомври 2027 г. или при нова версия на ESMO, AASLD или ASCO

Литература

  1. Vogel A, Chan SL, Dawson LA, et al.; ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36:491–506. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.02.006. Източник ↩
  2. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78:1922–1965 (ерата: doi 10.1097/HEP.0000000000000621, не е прочетена); Critical Update: Hepatology. 2025;82:272–274. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000466. Източник ↩
  3. Song YG, Yeom KM, Jung EA, et al. Risk of bleeding in hepatocellular carcinoma patients treated with atezolizumab/bevacizumab: a systematic review and meta-analysis. Liver Cancer. 2024;13:590–600. DOI: 10.1159/000539423. Източник ↩
  4. Yau T, Galle PR, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025;405:1851–1864. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00403-9. Източник ↩
  5. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves nivolumab with ipilimumab for unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma. 11 април 2025 г. Прегледано на 29.10.2026. Източник ↩
  6. Rimassa L, Chan SL, Sangro B, et al. Five-year overall survival update from the HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable HCC. J Hepatol. 2025;83:899–908. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.03.033. Източник ↩
  7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2025;82:315–374. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.08.028. Източник ↩
  8. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:1894–1905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745. Източник ↩
  9. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid. 2022;1:EVIDoa2100070. DOI: 10.1056/EVIDoa2100070. Източник ↩
  10. Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389:56–66 (ерата: Lancet. 2017;389:36, не е прочетена). DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9. Източник ↩
  11. Du Z, Lai Z, Huang Y, et al. HBV reactivation in patients with hepatocellular carcinoma treated with PD-1/-L1 antibodies and concurrent antiviral prophylaxis agents: a prospective observational study. Clin Cancer Res. 2026;32:705–714. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2859. Източник ↩
  12. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378–390. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857. Източник ↩
  13. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:25–34. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7. Източник ↩
  14. Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391:1163–1173. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1. Източник ↩
  15. Qin S, Bi F, Gu S, et al. Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma: a randomized, open-label, parallel-controlled phase II–III trial. J Clin Oncol. 2021;39:3002–3011. DOI: 10.1200/JCO.21.00163. Източник ↩
  16. Cheng AL, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;76:862–873. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.11.030. Източник ↩
  17. Galle PR, Finn RS, Qin S, et al. Patient-reported outcomes with atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (IMbrave150): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:991–1001. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00151-0. Източник ↩
  18. Manfredi GF, Fulgenzi CAM, Celsa C, et al. Efficacy of atezolizumab plus bevacizumab for unresectable HCC: systematic review and meta-analysis of real-world evidence. JHEP Rep. 2025;7:101431. DOI: 10.1016/j.jhepr.2025.101431. Източник ↩
  19. Sangro B, Chan SL, Kelley RK, et al. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35:448–457. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.02.005. Източник ↩
  20. ClinicalTrials.gov. Study of durvalumab and tremelimumab as first-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HIMALAYA), NCT03298451: критерии за включване. Прегледано на 29.10.2026. Източник ↩
  21. Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023;402:1133–1146. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00961-3. Източник ↩
  22. Qin S, Gu S, Chan SL, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): final analysis of a randomised, open-label, international, phase 3 study. Lancet Oncol. 2025;26:1598–1611. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00543-1. Източник ↩
  23. Zhou J, Sun H, Wang Z, et al. China Liver Cancer Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma (2024 Edition). Liver Cancer. 2025;14:779–835. DOI: 10.1159/000546574. Източник ↩
  24. Pharmaceutical Executive. FDA issues CRL for Elevar Therapeutics’ combination rivoceranib–camrelizumab. 13 юли 2026 г. Отраслова преса, използвана само за регулаторния статус. Източник ↩
  25. Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study. Lancet Oncol. 2021;22:977–990 (ерата: Lancet Oncol. 2021;22:e347, не е прочетена). DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00252-7. Източник ↩
  26. Yau T, Park JW, Finn RS, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23:77–90. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00604-5. Източник ↩
  27. Qin S, Kudo M, Meyer T, et al. Tislelizumab vs sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2023;9:1651–1659. DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.4003. Източник ↩
  28. Llovet JM, Kudo M, Merle P, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib plus placebo for advanced hepatocellular carcinoma (LEAP-002): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24:1399–1410 (ерата: Lancet Oncol. 2024;25:e137, не е прочетена). DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00469-2. Източник ↩
  29. Yau T, Kaseb A, Cheng AL, et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): final results of a randomised phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9:310–322. DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00454-5. Източник ↩
  30. Chua WY, Zhao JJ, Lee CK, et al. Integrating efficacy and safety profile in advanced HCC: a network meta-analysis of first-line systemic therapies. JNCI Cancer Spectr. 2026. DOI: 10.1093/jncics/pkag084. Източник ↩
  31. ClinicalTrials.gov. A study of atezolizumab in combination with bevacizumab compared with sorafenib in patients with untreated locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (IMbrave150), NCT03434379: критерии за включване. Прегледано на 29.10.2026. Източник ↩
  32. Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, et al. Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2018;379:54–63. DOI: 10.1056/NEJMoa1717002. Източник ↩
  33. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20:282–296. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30937-9. Източник ↩
  34. Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. Pembrolizumab as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma in KEYNOTE-240: a randomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol. 2020;38:193–202. DOI: 10.1200/JCO.19.01307. Източник ↩
  35. Qin S, Chen Z, Fang W, et al. Pembrolizumab versus placebo as second-line therapy in patients from Asia with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol. 2023;41:1434–1443. DOI: 10.1200/JCO.22.00620. Източник ↩
  36. Finn RS, Gu K, Chen X, et al. Second-line pembrolizumab for advanced HCC: meta-analysis of the phase III KEYNOTE-240 and KEYNOTE-394 studies. JHEP Rep. 2025;7:101350. DOI: 10.1016/j.jhepr.2025.101350. Източник ↩
  37. Qin S, Li Q, Gu S, et al. Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6:559–568. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00109-6. Източник ↩
  38. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2024;42:1830–1850 (използвано само резюмето). DOI: 10.1200/JCO.23.02745. Източник ↩
  39. IMbrave251: atezolizumab + lenvatinib или sorafenib срещу lenvatinib или sorafenib след атезолизумаб + бевацизумаб (Vogel A et al., ASCO 2026, резюме 4002). Резултатът е видян само във вторични източници; регистър NCT04770896 без публикувани резултати, прегледан на 29.10.2026. Източник ↩
  40. Decraecker M, Bourien H, Thiam EM, et al. Second-line practices in the era of immunotherapy in HCC: the CHIEF cohort. JHEP Rep. 2026;8:101904. DOI: 10.1016/j.jhepr.2026.101904. Източник ↩
  41. Kudo M, Matilla A, Santoro A, et al. CheckMate 040 cohort 5: a phase I/II study of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma and Child-Pugh B cirrhosis. J Hepatol. 2021;75:600–609. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.04.047. Източник ↩
  42. Zhang YX, Wu JY, et al. A network meta-analysis of first-line treatment options for patients with Child-Pugh class B functional hepatocellular carcinoma: comparison of efficacy and safety. Front Pharmacol. 2025;16:1705502. DOI: 10.3389/fphar.2025.1705502. Източник ↩
  43. Haber PK, Puigvehí M, Castet F, et al. Evidence-based management of hepatocellular carcinoma: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (2002–2020). Gastroenterology. 2021;161:879–898. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.06.008. Източник ↩
  44. Pfister D, Núñez NG, Pinyol R, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021;592:450–456. DOI: 10.1038/s41586-021-03362-0. Източник ↩
  45. Qin S, Bai Y, Lim HY, et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. J Clin Oncol. 2013;31:3501–3508. DOI: 10.1200/JCO.2012.44.5643. Източник ↩
  46. Benson AB 3rd, D’Angelica MI, Ahmed A, et al. NCCN Guidelines Insights: Hepatocellular Carcinoma, Version 2.2026. J Natl Compr Canc Netw. 2026;24 (прочетено само резюмето, без препоръки). DOI: 10.6004/jnccn.2026.0047. Източник ↩
  47. Korean Liver Cancer Association (KLCA) and National Cancer Center (NCC) Korea. 2022 KLCA-NCC Korea practice guidelines for the management of hepatocellular carcinoma. J Liver Cancer. 2023;23:1–120. DOI: 10.17998/jlc.2022.11.07. Източник ↩
  48. Tan CK, Vogel A, Wong YF, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment, and follow-up of patients with hepatocellular carcinoma. ESMO Open. 2026;11:107771. DOI: 10.1016/j.esmoop.2026.107771. Източник ↩
Продължете с темата

Още от хирургичната онкология

Курс ХирургияПървични тумори на черния дробКъм урока ↗Курс ХирургияЧернодробна трансплантацияКъм урока ↗