Меланом, част 3: диагноза, стадиране и сентинелен лимфен възел

1. Защо стадирането днес решава лечението

Доскоро стадият на локализирания меланом определяше главно прогнозата. Това се промени с адювантната имунотерапия в стадий IIB/IIC. В KEYNOTE-716 пембролизумаб срещу плацебо дава 36-месечна преживяемост без рецидив 76,2% срещу 63,4% (HR 0,62; 95% CI 0,49–0,79) [9][10]. В CheckMate 76K ниволумаб дава 12-месечна преживяемост без рецидив 89,0% срещу 79,4% (HR 0,42; 0,30–0,59) [11]. В САЩ двете показания са одобрени съответно през 2021 и 2023 г. [12][13]. Данните показват по-малко рецидиви; полза за общата преживяемост в цитираните резюмета не е показана (част 5).

Така границата между IIA и IIB вече е въпрос на лечение и дебелината, улцерацията и статусът на сентинелния възел трябва да са докладвани прецизно. Неоадювантното лечение при макроскопски стадий III (NADINA) засилва същата логика [14].

2. Диагностичен алгоритъм: последователност на решенията

1. Клинично подозрение (част 2): пълен кожен статус и палпация на регионалните възли.
2. Диагностична ексцизия на цялата лезия с малък марж, до подкожната мазнина. Частична биопсия само при големи лицеви или акрални лезии (раздел 3).
3. Хистологичен протокол (раздел 4); при гранични лезии — второ мнение от дерматопатолог.
4. Стадий по AJCC 8 (раздел 5). Стадий IA: без образна диагностика и без БСЛВ [7].
5. pT1b–pT4, клинично N0: обсъждане или препоръка за БСЛВ (раздел 7); по S3 и EADO — ехография на възлите от стадий IB [1][6].
6. Стадий IIB/IIC или положителен сентинелен възел: КТ или ПЕТ-КТ и ЯМР на главния мозък според ESMO 2025, EADO 2024 и NICE 2022 [2][6][7]. S3 предвижда това едва от IIC [1].
7. Мутационно тестване от стадий III, обмисляне от IIB/IIC (раздел 9).
8. Мултидисциплинарен онкологичен съвет преди адювантно или неоадювантно лечение (части 4 и 5).

3. Диагностичната ексцизия

S3 препоръка 4.7 (EK, 100% консенсус): при клинично подозрение за меланом лезията се изрязва изцяло с малък марж [1]. Обосновката посочва латерален марж около 2 mm и ексцизия в дълбочина до мастната тъкан. По-широкият марж нарушава лимфния дренаж и затруднява откриването на сентинелния възел; плоската (shave) ексцизия не се препоръчва. ESMO 2025 е в същата посока: пълна ексцизия в цялата дебелина с минимален марж [II, A], а при големи лезии — биопсия [II, C] [2].

Причината е точността. В проспективна серия от австралийски център punch биопсията е свързана с около 16 пъти по-висок шанс за грешна хистологична диагноза в сравнение с ексцизията (OR 16,6; 95% CI 10–27), а частичните биопсии влошават и микростадирането [15]. Изходната честота на грешките не е дадена, така че числото показва посоката, а не абсолютния риск.

4. Какво трябва да съдържа хистологичният протокол

Окончателната диагноза е хистологична. EADO формулира, че при подозрение за меланом хистологично изследване е задължително [6]. Основните параметри са три.

• Дебелина по Breslow: от гранулозния слой до най-дълбоката туморна клетка, в милиметри, закръглена до 0,1 mm [3][16]. Това е най-силният прогностичен фактор при локализирания меланом.
• Улцерация: липса на интактен епидермис над тумора. Тя прехвърля тумора в подкатегория „b“ на всяко T [3].
• Митотичен индекс (митози/mm²). В базата данни на AJCC при 13 296 пациенти в стадий I–II 10-годишната преживяемост е 93% при 0 митози/mm² и 48% при 20 или повече [17]. AJCC 8 премахна митозите от T1, но изисква те да се отчитат при всички първични тумори [3].

S3 препоръка 4.17 (EK, модифицирана 2018) изисква дебелина, улцерация и митози „по AJCC 2009“ при тумори под 1 mm. Типът по WHO е „желателен“, а регресията, връзката с невус, десмоплазията и съдовата инвазия са по избор [1]. ESMO 2025 е по-широка [II, A]: микросателити, лимфоваскуларна инвазия, невротропизъм, туморно-инфилтриращи лимфоцити, регресия и статус на ръбовете, плюс митози [III, B] [2].

Граничните лезии и второто мнение

В американско проучване 187 патолози разчитат 240 случая. Съвпадението с експертния консенсус е 92% при доброкачествените невуси, 25% при умерена атипия, 40% при тежка атипия/in situ, 43% при pT1a и 72% при инвазивен меланом ≥ pT1b [18]. При повторно разчитане на същия случай от същия патолог съвпадението е 76,7% за доброкачествените и 35,2% за умерено атипичните лезии [18]. Практическият извод е, че при гранични меланоцитни лезии второ мнение от дерматопатолог е оправдано. Това е известно ограничение на метода, а не съмнение в конкретна диагноза.

5. Стадиране по AJCC 8 и какво означава стадият

AJCC 8 е в сила от 1 януари 2018 г. Таблицата на American College of Surgeons за 2026 г. води „Melanoma of Skin“ като глава 47, 8-о издание. Version 9 за кожен меланом не е публикувана [4]. S3 препоръка 4.1 (EK) приема „актуалната AJCC класификация“ и в Таблици 8–12 отпечатва AJCC 2016. Таблиците по AJCC 2009, в които митозите определят T1b, обаче стоят преди тях [1]. ESMO 2025 [II, A] и EADO 2024 използват AJCC 8 [2][6].

Таблицата следва AJCC 8, отпечатана в S3 v3.3, Таблици 8 и 12 [1][3]. Стадий III (регионални възли, сателитни или in-transit метастази) се дели на IIIA–IIID. Стадий IV получава категорията M1d за метастази в ЦНС и суфикс за LDH към всяка M1-категория [3].

Защо границата е 0,8 mm. Под 0,8 mm сентинелният възел е положителен при по-малко от 5% от пациентите, а между 0,8 и 1,0 mm — при около 5–12% [3]. По AJCC 7 T1b се определяше от митози ≥ 1/mm² [19].

Преживяемост по стадии

В международната база на AJCC 8 (43 792 анализирани пациенти, 10 центъра, диагностицирани след 1998 г.) меланом-специфичната преживяемост (MSS) на 5 и 10 години е [3]:

Числата са от специализирани центрове, предимно от времето преди съвременната системна терапия, и описват популации. Ключовото наблюдение е, че IIC има по-лоша прогноза от IIIA (82% срещу 93% на 5 години) [3]. Затова S3 препоръка 6.2 (EK) изисква стадий IIC да се изследва като стадий III [1]. По-новите ръководства разширяват това до IIB (раздел 6).

В японски национален регистър (4594 пациенти, AJCC 7) 5-годишната специфична преживяемост е 98,0% в IA, 71,8% в IIC, 75,0% в IIIA и 17,7% в IV, т.е. същият парадокс IIC/IIIA [20]. В пекински център (522 пациенти) 55,9% са в стадий II при диагнозата, а 65,5% от кожните тумори са улцерирани [21].

Делът на смъртните случаи от тънки меланоми е спорен: по SEER 2004–2020 туморите ≤ 1 mm дават 34% от смъртните случаи [22], а по-ранен анализ (1992–2013, само стадий I–II) заключава, че повечето идват от T1 [23]. Разликата е главно в знаменателя.

6. Образна диагностика и кръвни маркери при диагнозата

При тънък меланом без симптоми прочетените ръководства са единни: без рутинна образна диагностика [7]. S3 изключва като стандарт КТ на цялото тяло (4.26, A, 1a; единствената препоръка в главата с консенсус 83%), ЯМР на мозъка (4.27, A), рентгенография на гръден кош (4.28, A), ехография на корема (4.30, B), ПЕТ-КТ до IIA/IIB (4.34, A) и костна сцинтиграфия (4.35, A) [1].

Стадий IIB: тук ръководствата се разминават

S3 (2020) не предвижда образна диагностика до IIB включително. ESMO 2025 препоръчва КТ или ПЕТ-КТ плюс ЯМР на мозъка от IIB [III, B] [2], EADO 2024 — също [6], а NICE 2022 „обмисля“ КТ при IIB и я „предлага“ при IIC [7]. Двигателят е адювантната терапия (раздел 1); полза от по-ранното откриване на окултни метастази не е доказана в RCT.

Добивът е малък. В американска серия (277 пациенти, клиничен стадий II) образната диагностика променя поведението при 1 пациент (0,4%) [24]. ПЕТ-КТ открива далечни метастази при 2,7% в стадий II и 4,8% в стадий III [25]. При 46 датски пациенти с положителен сентинелен възел ПЕТ-КТ не открива нито една истинска далечна метастаза, но дава 6 (13%) фалшиво положителни находки [26].

Ехография на лимфните възли: германска и европейска практика

S3 4.29 (A, 1a) и EADO 2024 изискват ехография на регионалните възли от стадий IB [1][6]; NICE не препоръчва образна диагностика преди БСЛВ без съмнение за метастази [7]. В мета-анализ (12 проучвания, 6642 пациенти) диагностичният OR е 1755 за ехографията срещу 21 за палпацията [27]. В по-голям мета-анализ ехографията има чувствителност 60% и специфичност 97% за възлите, а ПЕТ-КТ — 80% и 87% за далечни метастази [28]. Ехографията с тънкоиглена аспирация открива 65% от метастазите в сентинелния възел и не замества БСЛВ [29].

S100B и LDH

S100B е германска особеност: S3 го допуска при първична диагноза (4.31, 0) и го изисква в стадий III–IV (6.15, 7.13, A) [1]. Положителният S100B е свързан с по-лоша преживяемост (HR 2,23; 1,92–2,58), но авторите на мета-анализа не намират основание за рутинна употреба [30], а ESMO 2025 не го включва [2]. LDH не се изследва при първична диагноза (S3 4.33, B) [1], но е част от M-категорията на AJCC 8 в стадий IV [3].

7. Биопсия на сентинелния лимфен възел

Сентинелният възел е първият възел, който дренира кожата около първичния тумор. Дренажът се картира с предоперативна лимфосцинтиграфия, а възелът се открива с гама-сонда; синьо багрило и SPECT/CT могат да се добавят (S3 4.38, EK) [1]. Резултати от RCT със и без SPECT/CT не бяха открити [31].

Какво показа MSLT-I

• Идентификация 95,3%: слабини 99,3%, аксила 95,3%, шия 84,5% [32].
• Усложнения 10,1% след БСЛВ срещу 37,2% при допълнителна лимфна дисекция, без периоперативна смъртност [32]. Те включват серома, хематом, инфекция и рядко нервна лезия [1].
• Фалшиво отрицателни резултати 10,3% в първите 25 случая на център и 5,2% след това [32]. Кривата на обучение има значение.
• 10-годишен резултат: без значима разлика в общата меланом-специфична преживяемост. Преживяемостта без заболяване е по-висока при междинна дебелина 1,20–3,50 mm (71,3% срещу 64,7%; HR 0,76) и при тумори над 3,50 mm (50,7% срещу 40,5%; HR 0,70) [5].
• Прогностична стойност: при междинна дебелина 10-годишната MSS е 62,1% при положителен и 85,1% при отрицателен сентинелен възел (HR за смърт от меланом 3,09) [5]. Ползата в подгрупата с възлови метастази е дефинирана след рандомизацията и остава спорна.

Обосновката на S3 към 4.36 все още описва окончателния анализ на MSLT-I като „предстоящ“, а той е публикуван през 2014 г. [1][5]. Допълнителната лимфна дисекция вече не е стандарт: в MSLT-II 3-годишната MSS е 86% и в двете групи [33], в DeCOG-SLT няма значима разлика [34], а ESMO 2025 не препоръчва нито дисекция, нито облъчване [2]. Затова БСЛВ днес е стадиращ тест; лимфната хирургия е в част 4.

На кого се предлага

• Над 1,0 mm, клинично N0: S3 4.36 „трябва“ (A, LoE 1a) [1]; ESMO „препоръчва“ [I, A] [2]; NICE „обмисля“ [7]; ASCO-SSO препоръчва при междинна дебелина [35]. По същество позициите съвпадат.
• Тънки тумори: S3 4.37 (B, 1a) използва стария праг 0,75–1 mm с рискови фактори: улцерация, повишен митотичен индекс, възраст под 40 години [1]. ESMO обсъжда БСЛВ при pT1b [III, B] и не я препоръчва при pT1a [2]. NICE 2022 я обмисля при 0,8–1,0 mm с улцерация, лимфоваскуларна инвазия или ≥ 2 митози/mm² [7]. NCCN (по цитат в SSO и MERLIN_001) я обсъжда при прогнозен риск 5–10% [8][36]. Всички освен S3 използват прага 0,8 mm.
• Данни за тънките тумори: в многоцентрова серия от 1250 пациенти с тумори ≤ 1 mm сентинелният възел е положителен при 5,2%. 86,2% от положителните са при дебелина ≥ 0,75 mm [37].
• Дебели тумори при планирана адювантна терапия: ESMO допуска пропускане на БСЛВ при T3b–T4b след обсъждане [V, C]. Резултатът обаче може да промени стадия от II на III [2]. ASCO-SSO 2018 приема, че при T4 БСЛВ „може да се препоръча“ [35].

Индивидуалният риск се оценява с номограма. Тази на Melanoma Institute Australia (възраст, дебелина, улцерация, митози, подтип, лимфоваскуларна инвазия) има площ под кривата 73,9% срещу 67,7% за по-старата номограма на MSKCC [38].

Хистологията на сентинелния възел

Възелът се изследва от патолог с опит при меланома по утвърден протокол, като се посочва най-големият диаметър на метастазата (S3 4.39–4.40, EK) [1]. С протокола на EORTC положителни са 28,7% от пациентите [39]. Количеството тумор е прогностично: при 1080 пациенти от 9 центъра на EORTC депозитите под 0,1 mm имат преживяемост, неразличима от тази при отрицателен възел [40][41].

8. Калкулатор за риска от положителен сентинелен възел

Решението за БСЛВ при тънък или междинен меланом зависи от индивидуалния риск възелът да е положителен. Номограмата на Melanoma Institute Australia (MIA) превръща шест рутинни показателя от хистологичния протокол и възрастта в един процент [38]. Тя е разработена при 3477 пациенти от MIA и външно валидирана при 3496 пациенти от MD Anderson Cancer Center с C-статистика 75,0% (95% CI 73,2–76,7%) [38].

Как ръководствата използват процента

Европейските ръководства и ASCO-SSO не използват процент, а категорията pT. S3 препоръчва БСЛВ над 1,0 mm (A) и при 0,75–1 mm с улцерация, повишен митотичен индекс или възраст под 40 години (B) [1]. ESMO 2025 я препоръчва над 1,0 mm [I, A], обсъжда я при pT1b [III, B] и не я препоръчва при pT1a [II, E] [2]. NICE 2022 я обмисля при 0,8–1,0 mm с улцерация, лимфоваскуларна инвазия или ≥ 2 митози/mm² [7]. ASCO-SSO 2018 не я препоръчва при T1a и допуска обсъждане при T1b [35]. Номограмата помага най-много там, където категорията pT оставя решението отворено, например при pT1b. В кохортата на MIA 17,5% от пациентите, а в тази на MD Anderson 23,7%, са с прогнозен риск между 5% и 10% [38].

За кого моделът е по-малко надежден

• Популацията на разработване: пациенти на ≥ 18 години с дебелина до 10,0 mm и един от петте подтипа; другите и некласифицираните подтипове са изключени [38]. Самата MIA предупреждава, че калкулаторът може да не работи надеждно при други популации.
• Тънки тумори: само 10,8% от пациентите на MIA са с дебелина ≤ 1 mm (при MD Anderson 38,8%) [38].
• Акрален меланом: 93 пациенти (2,7%) в кохортата на MIA и 264 (7,5%) в тази на MD Anderson [38]. В Япония акралният меланом е 40,4% от случаите [20]; в прочетените източници не открихме валидация на номограмата в азиатска кохорта.
• Доверителен интервал: авторите публикуват ковариационната матрица за 95% CI на индивидуалния риск в допълнителните материали [38]. Резултатът е оценка, а не диагноза; сентинелният възел остава единственият начин да се установи статусът.

9. Мутационно тестване на тумора

В австралийска кохорта с метастатичен меланом BRAF е мутирал при 48% (74% от тях V600E, 20% V600K) [42]. BRAF или NRAS мутации има при 81% от меланомите на кожа без хронично слънчево увреждане, а повечето от останалите типове нямат нито една от двете [43]. В китайска кохорта от 432 пациенти BRAF е мутирал при 25,5%, а NRAS при 7,2% [44]. В друга китайска серия от 502 пациенти KIT мутации има при 10,8% [45]. Разликата отразява по-високия дял на акрални и мукозни тумори в Азия.

Ръководствата се различават по това кога да се тества:

• S3 7.16 (EK, 2016): от стадий IIIB се тества BRAF, при див тип BRAF — NRAS, при акрален и мукозен меланом — c-KIT [1].
• ESMO 2025: при всички пациенти в стадий III–IV [I, A]; обмисля се при IIB–IIC [V, C]; не се прави при I/IIA [V, D]. Тества се NTRK при див тип BRAF/RAS и се докладва PD-L1 при неоперабилен стадий III/IV [2].
• EADO 2024: от IIB/IIC [6]. NICE 2022: от IIB, а при IIA се обмисля [7].

Таргетната терапия е в част 6.

10. Нови тестове, които не са стандарт: GEP и ctDNA

Тестове за генна експресия (GEP)

Те измерват активността на панел от гени в тумора. В мета-анализ (7 проучвания, 1450 пациенти) DecisionDx-Melanoma разпознава 29% от бъдещите рецидиви в стадий I и 82% в стадий II, а пациентите без рецидив класифицира правилно в 90% и 44% [46]. В стадий I тестът пропуска повечето рецидиви, а в стадий II отнася повече от половината пациенти без рецидив към „висок риск“. Мета-анализ на 31-генния тест (13 проучвания) дава 5-годишна MSS 99,8% в клас 1A и 83,4% в клас 2B [47].

CP-GEP („Merlin“) комбинира генна експресия с възраст и дебелина, за да спести БСЛВ при нисък риск. В проспективното заслепено MERLIN_001 (1761 пациенти T1–T3) 37,0% са нискорискови и от тях 7,1% имат положителен възел (отрицателна предиктивна стойност 92,9%), срещу 23,8% при високорисковите [36]. Сходни резултати има в холандско (NPV 96,7%) и датско (NPV 91,3%) проучване и в мета-анализ (NPV 95%) [48][49][50].

Позицията на ръководствата е еднаква: SSO 2025 нарича GEP главно изследователски инструмент [8], ESMO 2025 — обещаващ, но не за рутинна употреба [2], а Melanoma Prevention Working Group описва пропуските в доказателствата [51].

Циркулираща туморна ДНК (ctDNA)

В експлоративния биомаркерен анализ на COMBI-AD (597 пациенти, резециран стадий III, BRAF V600; финансиран от производителя) ctDNA е открита при 13%. В плацебо рамото медианата на преживяемостта без рецидив е 3,71 срещу 24,41 месеца при положителна и отрицателна ctDNA (HR 2,91; 1,99–4,25) [52]. По-малки кохорти потвърждават прогностичната стойност; в една ctDNA предхожда рецидива с медиана 128 дни [53][54][55]. Няма данни, че лечение, насочено от ctDNA, подобрява преживяемостта, и прочетените ръководства не я използват [2][6][7].

11. Какво казват ръководствата и къде се разминават

Таблицата съпоставя S3 v3.3 и европейските ръководства с американските и азиатско-тихоокеанските. Използвани са само текстове, които са прочетени (пълен текст или резюме) [1][2][6][7][35][56][8][57][58][59][60][61].

Японските дерматолози (JDA/JSCS 2025, 12 клинични въпроса по GRADE) подчертават, че биологията и отговорът на лечение се различават по подтип и етнос. Затова Източна Азия трябва да изгражда препоръки върху собствени данни [58]. В Япония акралният меланом е 40,4% от случаите [20], а в пекинската серия акралният и мукозният са съответно 41,8% и 22,6% [21]. В Китай при акрален меланом сентинелният възел е положителен при 23,3% срещу 27,3% при неакрален [62]. В Корея положителни са 34,2% от 158 пациенти [63].

12. Ограничения и несигурност

• S3 Melanom v3.3 е от юли 2020 г., с препоръки „проверени 2018“ или „2016“; обновяване е обявено, но към 11.10.2026 г. не е публикувано. Тя е надмината при образната диагностика в IIB (4.26, 4.27, 4.34), прага за БСЛВ (4.37: 0,75 вместо 0,8 mm), мутационното тестване (7.16: от IIIB) и хистологичния минимум (4.17). Обосновката към 4.36 описва MSLT-I като незавършено, а таблиците по AJCC 2009 стоят преди AJCC 8. GEP, ctDNA, NTRK, PD-L1 и номограмите не са разгледани.
• Пълните текстове на NCCN, JDA 2025, австралийското living ръководство и CSCO не бяха достъпни [64]; американските позиции са по резюмета или по цитат, а азиатската колона — предимно по кохорти.
• Повечето числа са от резюмета; MSS в IIIB/IIIC и 10-годишните стойности в подгрупите на стадий III не са проверени и не са дадени.
• Към публикациите Thompson 2011, Elmore 2017, MERLIN_001 2025 и CheckMate 76K 2023 има ерата, чието съдържание не е проверено. Ретракции не са открити.
• Данните за добива от образната диагностика са от единични центрове; препоръката за IIB е на експертно ниво.
• Данни за България (честота на БСЛВ, реимбурсиране на BRAF тестването) не бяха проучени и не са включени.

Литература

1. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.3, Juli 2020. AWMF-Registernummer 032-024OL. Глави 4.1, 4.3 (препоръка 4.7), 4.5–4.7, 6.1 и 7.2–7.4. Източник ↩
2. Amaral T, Ottaviano M, Arance A, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36:10–30. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.006. Източник ↩
3. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma staging: evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017;67:472–492. DOI: 10.3322/caac.21409. Източник ↩
4. American College of Surgeons. AJCC Current Staging System (8th edition and Version 9 by site), 2026. Източник ↩
5. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med. 2014;370:599–609. DOI: 10.1056/NEJMoa1310460. Източник ↩
6. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics – Update 2024. Eur J Cancer. 2025;215:115152. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.115152. Източник ↩
7. National Institute for Health and Care Excellence. Melanoma: assessment and management (NG14). Публикувано 2015, последна актуализация 27 юли 2022. Източник ↩
8. Bartlett EK, Lee AY, Spanheimer PM, et al. Society of Surgical Oncology consensus statement: assessing the evidence for and utility of gene expression profiling of primary cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol. 2025;32:1429–1442. DOI: 10.1245/s10434-024-16379-2. Източник ↩
9. Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in resected stage IIB or IIC melanoma: final analysis of distant metastasis-free survival in KEYNOTE-716. J Clin Oncol. 2024;42:1619–1624. DOI: 10.1200/JCO.23.02355. Източник ↩
10. Luke JJ, et al. KEYNOTE-716: long-term follow-up, crossover and rechallenge with pembrolizumab in resected stage IIB/IIC melanoma. Eur J Cancer. 2025;220:115381. DOI: 10.1016/j.ejca.2025.115381. Източник ↩
11. Kirkwood JM, Del Vecchio M, Weber J, et al. Adjuvant nivolumab in resected stage IIB/C melanoma: primary results from the randomized, phase 3 CheckMate 76K trial. Nat Med. 2023;29:2835–2843. DOI: 10.1038/s41591-023-02583-2. Източник Има две ерата (PMID 37923838, 38177857), съдържанието им не е проверено. ↩
12. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves pembrolizumab for adjuvant treatment of stage IIB or IIC melanoma. 3 декември 2021. Източник ↩
13. The ASCO Post. FDA approves adjuvant nivolumab for stage IIB/C melanoma. Октомври 2023 (новинарско съобщение за регулаторното решение). Източник ↩
14. Blank CU, Lucas MW, Scolyer RA, et al. Neoadjuvant nivolumab and ipilimumab in resectable stage III melanoma. N Engl J Med. 2024;391:1696–1708. DOI: 10.1056/NEJMoa2402604. Източник ↩
15. Ng JC, Swain S, Dowling JP, Wolfe R, Simpson P, Kelly JW. The impact of partial biopsy on histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma: experience of an Australian tertiary referral service. Arch Dermatol. 2010;146:234–239. DOI: 10.1001/archdermatol.2010.14. Източник ↩
16. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg. 1970;172:902–908. DOI: 10.1097/00000658-197011000-00017. Източник ↩
17. Thompson JF, Soong SJ, Balch CM, et al. Prognostic significance of mitotic rate in localized primary cutaneous melanoma: an analysis of patients in the multi-institutional American Joint Committee on Cancer melanoma staging database. J Clin Oncol. 2011;29:2199–2205. DOI: 10.1200/JCO.2010.31.5812. Източник Има ерата, съдържанието ѝ не е проверено. ↩
18. Elmore JG, Barnhill RL, Elder DE, et al. Pathologists’ diagnosis of invasive melanoma and melanocytic proliferations: observer accuracy and reproducibility study. BMJ. 2017;357:j2813. DOI: 10.1136/bmj.j2813. Източник Ерата: PMID 28790163, съдържанието не е проверено. ↩
19. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009;27:6199–6206. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.4799. Източник ↩
20. Fujisawa Y, Yoshikawa S, Minagawa A, et al. Clinical and histopathological characteristics and survival analysis of 4594 Japanese patients with melanoma. Cancer Med. 2019;8:2146–2156. DOI: 10.1002/cam4.2110. Източник ↩
21. Chi Z, Li S, Sheng X, et al. Clinical presentation, histology, and prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese: a study of 522 consecutive cases. BMC Cancer. 2011;11:85. DOI: 10.1186/1471-2407-11-85. Източник ↩
22. Stephens KR, et al. Melanoma deaths by thickness: most melanoma deaths are not attributable to thin melanomas. J Surg Res. 2024;301:24–28. DOI: 10.1016/j.jss.2024.04.085. Източник ↩
23. Landow SM, Gjelsvik A, Weinstock MA. Mortality burden and prognosis of thin melanomas overall and by subcategory of thickness, SEER registry data, 1992–2013. J Am Acad Dermatol. 2017;76:258–263. DOI: 10.1016/j.jaad.2016.10.018. Източник ↩
24. Khan M, et al. Timing and necessity of staging imaging in clinical stage II cutaneous melanoma. Am J Surg. 2023;225:93–98. DOI: 10.1016/j.amjsurg.2022.10.022. Източник ↩
25. Ravichandran S, et al. The utility of initial staging PET-CT as a baseline scan for surveillance imaging in stage II and III melanoma. Surg Oncol. 2020;35:533–539. DOI: 10.1016/j.suronc.2020.10.018. Източник ↩
26. Frary EC, Gad D, Bastholt L, Hess S. The role of FDG-PET/CT in preoperative staging of sentinel lymph node biopsy-positive melanoma patients. EJNMMI Res. 2016;6:73. DOI: 10.1186/s13550-016-0228-1. Източник ↩
27. Bafounta ML, Beauchet A, Chagnon S, Saiag P. Ultrasonography or palpation for detection of melanoma nodal invasion: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2004;5:673–680. DOI: 10.1016/S1470-2045(04)01609-2. Източник ↩
28. Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103:129–142. DOI: 10.1093/jnci/djq455. Източник ↩
29. Voit CA, van Akkooi AC, Schäfer-Hesterberg G, et al. Rotterdam criteria for sentinel node tumor burden and the accuracy of ultrasound guided fine-needle aspiration cytology: can US guided FNAC replace sentinel node staging? J Clin Oncol. 2009;27:4994–5000. DOI: 10.1200/JCO.2008.19.0033. Източник ↩
30. Mocellin S, Zavagno G, Nitti D. The prognostic value of serum S100B in patients with cutaneous melanoma: a meta-analysis. Int J Cancer. 2008;123:2370–2376. DOI: 10.1002/ijc.23794. Източник ↩
31. Stoffels I, Müller M, Geisel MH, et al. Sentinel lymph node excision with or without preoperative hybrid single-photon emission computed tomography/computed tomography (SPECT/CT) in melanoma: study protocol for a multicentric randomized controlled trial. Trials. 2019;20:99. DOI: 10.1186/s13063-019-3197-7. Източник ↩
32. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al. Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Ann Surg. 2005;242:302–313. DOI: 10.1097/01.sla.0000181092.50141.fa. Източник ↩
33. Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Completion dissection or observation for sentinel-node metastasis in melanoma. N Engl J Med. 2017;376:2211–2222. DOI: 10.1056/NEJMoa1613210. Източник ↩
34. Leiter U, Stadler R, Mauch C, et al. Final analysis of DeCOG-SLT trial: no survival benefit for complete lymph node dissection in patients with melanoma with positive sentinel node. J Clin Oncol. 2019;37:3000–3008. DOI: 10.1200/JCO.18.02306. Източник ↩
35. Wong SL, Faries MB, Kennedy EB, et al. Sentinel lymph node biopsy and management of regional lymph nodes in melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36:399–413. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.7724. Източник ↩
36. Hieken TJ, et al. Gene expression profile-based test to predict melanoma sentinel node status: the MERLIN_001 study. JAMA Surg. 2025;160:1358–1366. DOI: 10.1001/jamasurg.2025.4399. Източник Ерата: PMID 41405977, съдържанието не е проверено. ↩
37. Han D, Yu D, Zhao X, et al. Clinicopathologic predictors of sentinel lymph node metastasis in thin melanoma. J Clin Oncol. 2013;31:4387–4393. DOI: 10.1200/JCO.2013.50.1114. Източник ↩
38. Lo SN, Ma J, Scolyer RA, et al. Improved risk prediction calculator for sentinel node positivity in patients with melanoma: the Melanoma Institute Australia nomogram. J Clin Oncol. 2020;38:2719–2727. DOI: 10.1200/JCO.19.02362. Източник ↩
39. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Schmitz PI, et al. EORTC Melanoma Group sentinel node protocol identifies high rate of submicrometastases according to Rotterdam criteria. Eur J Cancer. 2010;46:2414–2421. DOI: 10.1016/j.ejca.2010.06.003. Източник ↩
40. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, et al. Prognosis in patients with sentinel node-positive melanoma is accurately defined by the combined Rotterdam tumor load and Dewar topography criteria. J Clin Oncol. 2011;29:2206–2214. DOI: 10.1200/JCO.2010.31.6760. Източник ↩
41. van Akkooi AC, Nowecki ZI, Voit C, et al. Sentinel node tumor burden according to the Rotterdam criteria is the most important prognostic factor for survival in melanoma patients: a multicenter study in 388 patients with positive sentinel nodes. Ann Surg. 2008;248:949–955. DOI: 10.1097/SLA.0b013e31818fefe0. Източник ↩
42. Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2011;29:1239–1246. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.4327. Източник ↩
43. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005;353:2135–2147. DOI: 10.1056/NEJMoa050092. Източник ↩
44. Si L, Kong Y, Xu X, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort. Eur J Cancer. 2012;48:94–100. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.056. Източник ↩
45. Kong Y, Si L, Zhu Y, et al. Large-scale analysis of KIT aberrations in Chinese patients with melanoma. Clin Cancer Res. 2011;17:1684–1691. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2346. Източник ↩
46. Marchetti MA, Coit DG, Dusza SW, et al. Performance of gene expression profile tests for prognosis in patients with localized cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2020;156:953–962. DOI: 10.1001/jamadermatol.2020.1731. Източник ↩
47. Durgham RA, et al. The prognostic value of the 31-gene expression profile test in cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Cancers (Basel). 2024;16:3714. DOI: 10.3390/cancers16213714. Източник ↩
48. Stassen RC, et al. Clinical evaluation of the clinicopathological and gene expression profile (CP-GEP) in patients with melanoma eligible for sentinel lymph node biopsy: a multicenter prospective Dutch study. Eur J Surg Oncol. 2023;49:107249. DOI: 10.1016/j.ejso.2023.107249. Източник ↩
49. Weitemeyer MB, et al. Validation of a clinicopathologic and gene expression profile model for predicting sentinel node metastasis in a Danish cohort. J Surg Oncol. 2025;132:447–455. DOI: 10.1002/jso.70035. Източник ↩
50. Wong T, et al. Predictive performance of the CP-GEP model in identifying melanoma patients for whom sentinel lymph node biopsy is unnecessary: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2025;214:104816. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2025.104816. Източник ↩
51. Grossman D, Okwundu N, Bartlett EK, et al. Prognostic gene expression profiling in cutaneous melanoma: identifying the knowledge gaps and assessing the clinical benefit. JAMA Dermatol. 2020;156:1004–1011. DOI: 10.1001/jamadermatol.2020.1729. Източник ↩
52. Syeda MM, Long GV, Garrett J, et al. Clinical validation of droplet digital PCR assays in detecting BRAF V600-mutant circulating tumour DNA as a prognostic biomarker in patients with resected stage III melanoma receiving adjuvant therapy (COMBI-AD). Lancet Oncol. 2025;26:641–653. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00139-1. Източник ↩
53. Chan WY, et al. Circulating tumour DNA dynamics predict recurrence in stage III melanoma patients receiving neoadjuvant immunotherapy. J Exp Clin Cancer Res. 2024;43:238. DOI: 10.1186/s13046-024-03153-1. Източник ↩
54. Genta S, et al. Bespoke ctDNA for longitudinal detection of molecular residual disease in high-risk melanoma patients. ESMO Open. 2024;9:103978. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.103978. Източник ↩
55. Marchisio S, et al. Monitoring circulating tumor DNA liquid biopsy in stage III BRAF-mutant melanoma patients undergoing adjuvant treatment. J Transl Med. 2024;22:1074. DOI: 10.1186/s12967-024-05783-7. Източник ↩
56. Swetter SM, Tsao H, Bichakjian CK, et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol. 2019;80:208–250. DOI: 10.1016/j.jaad.2018.08.055. Източник ↩
57. Swetter SM, et al. Melanoma: Cutaneous, Version 2.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (извадка). J Natl Compr Canc Netw. 2026;24:272–277. DOI: 10.6004/jnccn.2026.0027. Източник Пълният текст на NCCN не е прочетен. ↩
58. Fukushima S, et al. Japanese Dermatological Association Guidelines: Clinical Questions of Guidelines for Melanoma 2025. J Dermatol. 2025;52:e666–e697. DOI: 10.1111/1346-8138.17740. Източник Прочетено е само резюмето. ↩
59. Nakamura Y, Asai J, Igaki H, et al. Japanese Dermatological Association Guidelines: Outlines of guidelines for cutaneous melanoma 2019. J Dermatol. 2020;47:89–103. DOI: 10.1111/1346-8138.15151. Източник ↩
60. Gyorki DE, Sanelli A, Herschtal A, et al. When is a sentinel node biopsy indicated? An update of the Australian guidelines for the management of cutaneous melanoma. Australas J Dermatol. 2017;58:274–277. DOI: 10.1111/ajd.12662. Източник ↩
61. Melanoma Institute Australia, Cancer Council Australia. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of melanoma (living guideline). Текстът не е прочетен. Източник ↩
62. Xue R, et al. The efficacy and predictive value of 99mTc-rituximab for sentinel lymph node biopsy in acral melanoma. World J Surg Oncol. 2026;24:278. DOI: 10.1186/s12957-026-04394-4. Източник ↩
63. Song JY, et al. Risk factors for sentinel lymph node metastasis in Korean acral and non-acral melanoma patients. Pigment Cell Melanoma Res. 2024;37:332–342. DOI: 10.1111/pcmr.13153. Източник ↩
64. Guo J, Qin S, Liang J, et al. Chinese Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Melanoma (2015 Edition). Ann Transl Med. 2015;3:322. DOI: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.12.23. Източник Текстът не е прочетен; по-новите издания на CSCO са само на китайски. ↩