Д-р Ясен Тодоров Д-р Ясен ТодоровОнкологична хирургия
Чернова · очаква специализиран медицински преглед · не е окончателна клинична препоръка

Серия рак на панкреаса · Част 6 от 8

Рак на панкреаса, част 6: лечение при метастатична болест

Химиотерапия на първа и втора линия според общото състояние, поддържащо лечение, BRCA и редки молекулярни цели, първият RAS инхибитор daraxonrasib и разликите между ESMO и NCCN

Д-р Ясен ТодоровЗа лекари и специализанти · разбираемо и за информирани пациенти
Daraxonrasib и KRAS ↓Къде ръководствата се различават ↓
Схема на системното лечение при метастатичен PDAC: общото състояние по ECOG и генетичното изследване определят първата линия (FOLFIRINOX, NALIRIFOX или гемцитабин с наб-паклитаксел; платина при BRCA/PALB2); оценка на всеки 8–12 седмици, поддържащо лечение или пауза; при прогресия втора линия, daraxonrasib, таргетно лекарство или клинично проучване; палиативната грижа върви успоредно.
Фигура 1 / Последователност на лечениетоСхема · Не е в мащаб
≈ 1 от 2 · далечни метастазиДял при диагнозата, SEER (САЩ)
13,2 срещу 6,7 месецаDaraxonrasib, медиана, RASolute 302
65 източникаРъководства, RCT, мета-анализи и регулатори
Серия „Рак на панкреаса“ · всички 8 части

Около половината от карциномите на панкреаса се откриват едва след като са дали далечни метастази, а при далечен стадий 5-годишната относителна преживяемост в регистъра SEER е 3,4% [1]. Тази шеста част от поредицата обобщава системното лечение при метастатичен дуктален аденокарцином на панкреаса (PDAC): химиотерапевтичните режими на първа и втора линия, ролята на общото състояние, поддържащото лечение, малките молекулярни подгрупи и първия RAS инхибитор — daraxonrasib. Всички преживяемости по-долу са медиани от проучвания с подбрани, годни пациенти: половината от участниците живеят по-дълго, половината — по-кратко.

Текстът се отнася за възрастни с метастатичен PDAC. Локално авансиралият тумор и лечението около операцията са в част 5, а жълтеницата, болката, тромбозите и храненето — в части 7 и 8; общата рамка е в обзорната статия. Препоръките са от ESMO и американските организации (NCCN, ASCO); германската S3, NICE и японското дружество по панкреас (JPS) са дадени само за сравнение. Регулаторният статус е описан към 20.10.2026 г. Материалът е образователен и не замества решението на онкологичния съвет за конкретния пациент.

Най-важното

  • Целта е контрол, облекчаване на симптомите и време, а не излекуване. Интензивността се определя от общото състояние: при ECOG 3–4 ESMO препоръчва грижа, насочена към симптомите [IV, A] [2].
  • При ECOG 0–1 ESMO (2025) поставя на първо място FOLFIRINOX или NALIRIFOX [I, A], а гемцитабин + наб-паклитаксел е алтернатива [I, B] [3]; NCCN посочва и трите като предпочитани [4]. FOLFIRINOX и NALIRIFOX никога не са сравнявани пряко [3].
  • Всеки пациент с метастатична болест трябва да бъде изследван за наследствени BRCA/PALB2 варианти и с молекулярно профилиране на тумора [2][5]: това определя платинов режим, олапариб, имунотерапия при MSI-high и редки таргетни лекарства.
  • Олапариб след платина удължава времето без прогресия (7,4 срещу 3,8 месеца), но не е доказал по-дълга обща преживяемост (19,0 срещу 19,2 месеца) [6][7].
  • Втората линия носи скромна, но реална полза при годни пациенти; липозомен иринотекан с 5-FU удължава медианата от 4,2 на 6,1 месеца след гемцитабин [8].
  • Daraxonrasib удвои приблизително медианата на преживяемостта след една предходна линия: 13,2 срещу 6,7 месеца в RASolute 302 [9]. FDA (26.08.2026) и CHMP (15.10.2026) не изискват конкретна RAS мутация, ESMO го препоръчва само при RAS G12; решението на Европейската комисия към 20.10.2026 г. предстои [10][11][12].
  • Ранната специализирана палиативна грижа е препоръка на ASCO успоредно с активното лечение [13]; NCCN предпочита клинично проучване на всяка стъпка, когато е достъпно [4].

1. Цел на лечението и общо състояние

При метастатична болест химиотерапията е палиативна: целите са подобряване на качеството на живот, клинична полза и удължаване на преживяемостта [14]. Решаващ фактор е общото състояние по ECOG (0 = напълно активен, 4 = на легло през цялото време). ESMO препоръчва при ECOG 3–4 лечение, насочено към симптомите, защото рисковете от химиотерапия „вероятно надвишават ползата“ [IV, A] [2]. NCCN е малко по-отворен: при ECOG 3 може да се обсъди монотерапия или таргетно лекарство, а при ECOG 4 — поддържаща грижа [4].

Изборът на режим зависи от общото състояние, придружаващите заболявания, профила на токсичност и предпочитанието на пациента [3][4]. Отговорът се оценява на всеки 8–12 седмици чрез клиничното състояние, динамиката на CA 19-9 и образно изследване [III, A] [2].

2. Терапевтичен алгоритъм

  1. Потвърдете диагнозата и стадия. При съмнение за метастази NCCN предпочита биопсия от метастаза, защото тя доказва стадия с една процедура (част 3) [5].
  2. Оценете общото състояние (ECOG, придружаващи заболявания, билирубин, хранителен статус; при възрастни — гериатрична оценка). ECOG 3–4: грижа, насочена към симптомите [2].
  3. Поръчайте генетично изследване веднага: наследствени варианти (BRCA1/2, PALB2) и профилиране на тумора с ДНК и РНК секвениране — KRAS/RAS вариант, MSI/dMMR, фузии (NTRK, NRG1, RET и др.), BRAF, HER2 [5][2]. Не отлагайте първата линия заради резултата.
  4. Първа линия според ECOG и BRCA/PALB2 статуса (раздели 3 и 6) [3][2][4].
  5. Оценка на 8–12 седмици; при стабилен контрол — поддържащо лечение или пауза (раздел 5) [2][4].
  6. Прогресия: втора линия със смяна на основата, daraxonrasib, таргетно лекарство или клинично проучване (раздели 7–9) [3][5].
  7. Трета линия: няма доказателства за полза от още химиотерапия; клинично проучване при добро общо състояние, иначе симптоматично лечение [2][14]. Палиативната грижа върви успоредно от самото начало [13].

3. Първа линия: трите основни режима

Гемцитабин става стандарт през 1997 г. основно заради облекчаването на симптомите: клинична полза при 23,8% срещу 4,8% с 5-FU и медиана 5,65 срещу 4,41 месеца [15]. Добавянето на ерлотиниб е статистически значимо, но удължава медианата само от 5,91 на 6,24 месеца (HR 0,82; 0,69–0,99) [16] — пример, че значим резултат не е непременно клинично значим.

Ключови рандомизирани проучвания в първа линия (медиана на общата преживяемост)
ПроучванеСравнение и популацияРезултатКоментар
PRODIGE 4 (2011), n = 342FOLFIRINOX срещу гемцитабин; ECOG 0–111,1 срещу 6,8 мес.; HR 0,57 (0,45–0,73); преживяемост без прогресия 6,4 срещу 3,3 мес.; обективен отговор 31,6% срещу 9,4% [17]Трайно влошаване на качеството на живот на 6 месеца при 31% срещу 66%; фебрилна неутропения 5,4% [17]
MPACT (2013), n = 861Гемцитабин + наб-паклитаксел срещу гемцитабин; KPS ≥708,5 срещу 6,7 мес.; HR 0,72 (0,62–0,83) [18]Повече невропатия и миелосупресия; при по-дълго проследяване живи над 3 години 4% срещу 0% (post hoc) [19]
NAPOLI 3 (2023), n = 770NALIRIFOX срещу гемцитабин + наб-паклитаксел; ECOG 0–111,1 срещу 9,2 мес.; HR 0,83 (0,70–0,99); без прогресия 7,4 срещу 5,6 мес. [20][3]Нежелани реакции степен ≥3 при 87% срещу 86%; без разлика в качеството на живот [3]. Активен контрол

NALIRIFOX използва липозомна форма на иринотекан и превъзхожда гемцитабин + наб-паклитаксел с около 2 месеца по медиана [20].

Как ESMO и NCCN подреждат режимите

ESMO (2025) препоръчва при ECOG 0–1, билирубин под 1,5 × ГГН и без тежки придружаващи заболявания FOLFIRINOX [I, A; ESMO-MCBS 5] или NALIRIFOX [I, A; MCBS 2]; гемцитабин + наб-паклитаксел „може също да се използва“ [I, B; MCBS 3], особено при опасения за гастроинтестинална токсичност [3]. По-ниската MCBS оценка на NALIRIFOX вероятно отразява сравнението с активен режим и по-малката абсолютна полза — това е наша интерпретация, не формулировка на ESMO. NCCN посочва трите режима като равностойно предпочитани [4]. FOLFIRINOX и NALIRIFOX не са сравнявани пряко и няма данни за разходна ефективност [3]. Байесов мрежов мета-анализ на 79 RCT (22 168 пациенти) дава спрямо гемцитабин HR 0,56 (0,45–0,70) за NALIRIFOX, 0,66 (0,56–0,78) за FOLFIRINOX и 0,67 (0,59–0,77) за гемцитабин + наб-паклитаксел, но при ниска сигурност на непрякото сравнение [21].

При ECOG 2 ESMO допуска гемцитабин + наб-паклитаксел при KPS ≥70 и билирубин ≤1,5 × ГГН [II, A], иначе гемцитабин [2]; NCCN дава по-широк избор [4].

4. По-възрастни и крехки пациенти

Възрастта сама по себе си не изключва интензивно лечение. В post hoc анализ на NAPOLI 3 пациентите на 70 и повече години (n = 217), които са били достатъчно годни за включване, имат сходна полза: 10,0 срещу 8,7 месеца (HR 0,86; 0,63–1,17) спрямо 11,7 срещу 9,6 месеца под 70 години, без сигнал за повече токсичност [22]. Доверителният интервал включва 1, а пациентите са подбрани.

Първото американско рандомизирано проучване, създадено за възрастни пациенти с гериатрични уязвимости (EA2186/GIANT, медиана на възрастта 77 години, n = 176), сравнява два режима в намалена доза — гемцитабин + наб-паклитаксел и 5-FU/левковорин + липозомен иринотекан — и не намира разлика в преживяемостта и токсичността; то е спряно преждевременно [23]. Рецензирана публикация не е открита; данните са от резюме на проучващата група и конгресни съобщения [23]. JPS (2022) предлага при възрастни гемцитабин + наб-паклитаксел или монотерапия според състоянието (слаба препоръка, C) [24]. ESMO и NCCN нямат отделна препоръка за възрастта [2][4].

5. Поддържащо лечение и паузи

В рандомизираното проучване фаза 2 PANOPTIMOX (n = 276) 4 месеца FOLFIRINOX, последвани от поддържащ LV5FU2, дават 6-месечна преживяемост без прогресия 42,9% срещу 47,1% при 6 месеца FOLFIRINOX (трето рамо с последователна схема — 34,1%), с медиана на общата преживяемост 11,2 срещу 10,1 месеца и по-дълго запазено качество на живот (11,4 срещу 7,2 месеца) [25]. Проучването не е дизайнирано за неинфериорност, а тежката невротоксичност е по-честа при поддържащото лечение (19,8% срещу 10,2%) [25].

NCCN допуска след поне 4–6 месеца стабилен контрол поддържащо лечение (олапариб при gBRCA след платина; капецитабин след FOLFIRINOX; гемцитабин-базиран режим с модифицирана схема), планирана пауза или клинично проучване [4]. Оригиналният текст на ESMO за поддържащо лечение не беше достъпен. S3 отбелязва, че няма данни за оптималната продължителност на химиотерапията [14].

6. Наследствени BRCA1/2 и PALB2 варианти

Около 5–9% от пациентите с PDAC носят германинативен вариант в BRCA1, BRCA2 или PALB2 [26]; S3 дава 4–7% само за gBRCA [14]. ESMO препоръчва BRCA изследване при всички с метастатична болест [I, B] [2], а NCCN — германинативно изследване с широк панел при всеки пациент с рак на панкреаса [5]. Наследствените синдроми и фамилното изследване са в част 2.

Туморните клетки с дефектна хомоложна рекомбинация не поправят ефективно платиновите увреди на ДНК, затова платинов режим е предпочитан в първа линия [III, A] [2]; NCCN посочва цисплатин + гемцитабин или FOLFIRINOX [4]. В рандомизирано проучване фаза 2 (n = 50) цисплатин + гемцитабин с или без велипариб дава обективен отговор при 74% и 65% в двете рамена, без значима разлика (P = 0,55); 3-годишната преживяемост за цялата група е 17,8% [26].

В POLO (n = 154; 3315 скринирани) поддържащ олапариб след поне 16 седмици платина без прогресия удължава преживяемостта без прогресия от 3,8 на 7,4 месеца (HR 0,53; 0,35–0,82) при нежелани реакции степен ≥3 при 40% срещу 23% и без разлика в качеството на живот [6]. Окончателният анализ не показва полза за общата преживяемост: 19,0 срещу 19,2 месеца (HR 0,83; 0,56–1,22; p = 0,35); 3-годишната преживяемост 33,9% срещу 17,8% е експлораторна, а времето до следваща терапия е по-дълго (HR 0,44) [7]. ESMO го препоръчва [I, B; MCBS 2] [2]. Рукапариб е изследван в нерандомизирано проучване фаза 2 с едно рамо при 42 пациенти, включително с PALB2 и соматични варианти (медиана без прогресия 13,1 месеца); NCCN го допуска „в определени случаи“, ESMO не го посочва [27][4].

7. Втора и следваща линия

Втората линия помага на годните пациенти, но ползата е скромна. В първото рандомизирано проучване срещу поддържаща грижа (CONKO, n = 46) OFF удължава преживяемостта от началото на втора линия от 2,30 на 4,82 месеца (HR 0,45; 0,24–0,83); то е спряно рано, защото малко пациенти приемат само поддържаща грижа [28].

  • След гемцитабинов режим: в NAPOLI-1 (n = 417) липозомен иринотекан + 5-FU/левковорин удължава медианата от 4,2 на 6,1 месеца (HR 0,67; 0,49–0,92) [8]; в окончателния анализ 6,2 срещу 4,2 месеца (HR 0,75; 0,57–0,99) [29]. ESMO: [I, B; MCBS 3] или mFOLFIRINOX [II, B] [2]. NICE не препоръчва липозомния иринотекан (TA440) [30].
  • Оксалиплатин след гемцитабин — противоречиви данни: CONKO-003 показва полза (5,9 срещу 3,3 месеца; HR 0,66; 0,48–0,91) [31], а PANCREOX — по-кратка преживяемост с mFOLFOX6 (6,1 срещу 9,9 месеца) и нежелани реакции степен 3/4 при 63% срещу 11%, при повече последващо лечение в контролното рамо [32]. ESMO определя подхода като „спорен“ [II, C] [2].
  • След FOLFIRINOX: в GEMPAX (n = 211) гемцитабин + паклитаксел удължава времето без прогресия (3,1 срещу 2,0 месеца), но не и значимо общата преживяемост (6,4 срещу 5,9 месеца; HR 0,87); ESMO го оценява [I, B], а гемцитабин + наб-паклитаксел — [III, C], без одобрение от EMA/FDA за втора линия [33][3].
  • След NALIRIFOX: няма проучвания; ESMO предлага гемцитабинов режим при ECOG 0–2 като експертно мнение [V, C] [3].

След втората линия няма данни, че още химиотерапия помага; повечето пациенти не са достатъчно годни, а при добро състояние първата възможност е клинично проучване [2][14]. Daraxonrasib промени частично тази картина (раздел 8).

8. KRAS и първият RAS инхибитор

Около 9 от 10 карцинома на панкреаса носят KRAS мутация, но вариантът G12C, срещу който са първите KRAS инхибитори, е само при 1–2% [34][35]. При 38 предлекувани пациенти с G12C соторасиб дава обективен отговор при 21% (10–37), медиана без прогресия 4,0 и обща преживяемост 6,9 месеца [34]; адаграсиб — отговор при 7 от 21 оценими пациенти [36]. И двете проучвания са малки и без контролна група. NCCN посочва соторасиб и адаграсиб във втора линия „в определени случаи“ [4], ESMO 2023 няма препоръка [2], а S3 ги допуска само след изчерпване на останалите възможности (експертен консенсус) [14].

Daraxonrasib (RASolute 302)

Daraxonrasib е перорален инхибитор на активната (RAS(ON)) форма на RAS, независимо от конкретния вариант [37]. В отвореното рандомизирано проучване фаза 3 RASolute 302 (n = 500; метастатичен PDAC след една предходна линия, ECOG 0–1, без мозъчни метастази) медианата на общата преживяемост е 13,2 срещу 6,7 месеца с химиотерапия (HR 0,40; 0,30–0,53), без прогресия 7,2 срещу 3,6 месеца (HR 0,49), при медиана на проследяване 8,5 месеца [9]. Обективен отговор: 30% срещу 11% [37]. Проучването е финансирано от производителя.

Нежеланите реакции са характерни: обрив при 87% (тежък при 13%), стоматит при 56%, диария при 67%; нежелани събития степен ≥3 от всякаква причина — 61,8% срещу 69,6% с химиотерапия [9][37]. Търговска медия съобщава по-късен, непланиран анализ с 12,4 срещу 6,7 месеца (HR 0,49; 0,39–0,62), който не е рецензиран и не е сверен с оригинала [38]; тук се използва публикуваната стойност.

Регулаторен статус към 20.10.2026 г. FDA одобри daraxonrasib на 26 август 2026 г. след поне една предходна системна терапия, без изискване за конкретна RAS мутация [10]. CHMP на EMA даде положително становище на 15 октомври 2026 г. за монотерапия при възрастни с метастатичен аденокарцином на панкреаса след поне една предходна системна терапия, също без RAS ограничение; решението на Европейската комисия предстои [11]. Наличността и реимбурсирането в България не са проверени.

ESMO и регулаторите се различават. ESMO Express Update (19.08.2026) препоръчва daraxonrasib след неуспех на химиотерапията само при RAS G12 мутация и ECOG 0–1 [I, A], защото пациентите без G12 вариант в проучването са твърде малко (41, от тях 16 без RAS мутация) [39][12][40][9]; текстът на ESMO не беше достъпен и формулировката е от вторични източници. NCCN v4.2026 включва daraxonrasib като възможност за следваща линия при локално авансирала, метастатична и рецидивна болест и като възможност в първа линия при метастатична болест „полезна в определени обстоятелства“; категорията на препоръката не е посочена в прочетения текст [5].

В първа линия данните са ранни: в кохорти фаза 1/2 (по конгресно съобщение) обективен отговор има при 47% от 40 пациенти с монотерапия и 58% от 40 с гемцитабин + наб-паклитаксел, без контролна група [41]. Рандомизираното RASolute 303 (около 900 пациенти) набира участници, а zoldonrasib, насочен към най-честия вариант G12D, се изследва във фаза 3 с химиотерапия (RASolute 305) и в комбинация с daraxonrasib (RASolute 309) [42]. При придобита резистентност най-често се открива повторно активиране на RAS пътя, често чрез амплификация на KRAS (16 от 44 пациенти) [43].

9. Редки молекулярни цели

Всяка от тези промени засяга около 1 на 100 пациенти или по-малко, но именно затова NCCN препоръчва профилиране на тумора с ДНК и РНК секвениране при всеки кандидат за системно лечение [5]. В американския регистър Know Your Tumor 26% от профилираните тумори имат таргетируема промяна; пациентите, получили съответстващо лечение (n = 46), живеят по-дълго от тези без него (n = 143): 2,58 срещу 1,51 години (HR 0,42; 0,26–0,68) — наблюдателни данни с вероятна селекция [44].

  • MSI-high/dMMR: 7 от 833 пациенти (0,8%) [45]. В KEYNOTE-158 пембролизумаб дава отговор при 34,3% от всички тумори [46], а при панкреатичните (n = 22) — около 18%, с кратка медиана без прогресия (данните за панкреаса са от вторични източници) [47]. ESMO: [II, B; MCBS 3]; одобрен от FDA, но не от EMA за тази индикация [2]. NCCN посочва и достарлимаб [4].
  • Нелекуван „обичаен“ PDAC не отговаря на имунотерапия: в CCTG PA.7 (n = 180) дурвалумаб + тремелимумаб към химиотерапия не подобряват преживяемостта [48], а самостоятелно дават отговор при 3,1% и 0% [49].
  • NTRK фузии: 3 от 400 (0,8%), по-чести при KRAS див тип; само ДНК анализът дава фалшиво положителни резултати [50]. Ларотректиниб дава отговор при 79% от 153 пациенти с различни тумори [51]; ентректиниб е оценен в интегриран анализ на три проучвания [52]; ESMO, NCCN и JPS го посочват [2][4][24].
  • NRG1 фузии: зенокутузумаб — отговор при 15 от 36 пациенти с рак на панкреаса (42%; 25–59) [53]; ускорено одобрение от FDA (декември 2024) [54]. Статусът в ЕС не е проверен.
  • HER2: в DESTINY-PanTumor02 трастузумаб дерукстекан дава отговор само при 1 от 25 пациенти с рак на панкреаса (4,0%) [55], но NCCN го посочва при HER2 свръхекспресия [4].
  • RET и BRAF V600E: селперкатиниб и дабрафениб + траметиниб са туморно-агностични възможности в NCCN [4]; в LIBRETTO-001 отговорът е 43,9% за всички не-белодробни/не-тиреоидни тумори [56]; данни специфично за панкреаса не са прочетени.

10. Какво не проработи

Много обещаващи добавки се провалиха във фаза 3: PEGPH20 при хиалуронан-висок тумор (11,2 срещу 11,5 месеца; HR 1,00) [57], ибрутиниб (9,7 срещу 10,8 месеца) [58], девимистат в AVENGER 500 (11,10 срещу 11,73 месеца; HR 0,95, по коментар към първичната публикация) [59] и пегилодекин във втора линия в SEQUOIA (5,8 срещу 6,3 месеца) [60]. Елраглузиб добави около 3 месеца към гемцитабин + наб-паклитаксел (10,1 срещу 7,2 месеца; HR 0,62; 0,46–0,84) в отворено рандомизирано проучване фаза 2 (n = 233) [61]; медианата в контролното рамо е по-ниска от тази в MPACT и NAPOLI 3, затова резултатът трябва да бъде потвърден във фаза 3. Лекарството не е одобрено.

11. Цели на грижата, палиативна грижа и клинични проучвания

ASCO (2024) препоръчва ранно насочване към специализирана палиативна грижа успоредно с активното онкологично лечение [13]. В RCT при рак на белия дроб и гастроинтестинален рак (n = 350) ранната интегрирана палиативна грижа подобрява качеството на живот до 24-та седмица (+1,59 срещу −3,40; p = 0,010) [62]; данните специфично за панкреаса са ограничени. Изборът на режим зависи и от това кое е най-важно за пациента: време, странични ефекти или времето у дома [14][4].

NCCN препоръчва клинично проучване пред останалите възможности при годни пациенти [4]; ESMO го поставя на първо място в трета линия [2]. В американската национална база данни обаче само 0,4% от пациентите (1127 от 302 467) са включени в проучване, с неравенства по възраст, раса, осигуровка и география [63].

12. Къде се различават ръководствата

ESMO и NCCN са съгласни за основните химиотерапевтични режими, платината при BRCA, поддържащия олапариб, NTRK инхибиторите и пембролизумаб при MSI-high [3][2][4]. Разликите са в подреждането на първата линия, в редките таргети и в daraxonrasib. ESMO 2023 е цитиран чрез азиатската адаптация; NCCN — чрез JNCCN статията за v4.2026 и версията за пациенти (v2.2026).

ESMO, NCCN и сравнителни ръководства при метастатичен PDAC (към 20.10.2026 г.)
ВъпросESMONCCN (и ASCO)Сравнение (S3 · NICE · JPS)
Първа линия, ECOG 0–1FOLFIRINOX или NALIRIFOX [I, A]; гемцитабин + наб-паклитаксел [I, B] [3]И трите — предпочитани [4]; ASCO 2020 предшества NALIRIFOX [64]S3: FOLFIRINOX или NALIRIFOX (A); JPS 2022: FOLFIRINOX = гемцитабин + наб-паклитаксел (силна), без NALIRIFOX; NICE: няма оценка на NALIRIFOX (TA1052) [14][24][65]
ECOG 2Гемцитабин + наб-паклитаксел при KPS ≥70 [II, A]; иначе гемцитабин [2]По-широк избор, вкл. някои дублети [4]S3: по-скоро монотерапия (B) [14]
gBRCA / PALB2Платина [III, A]; олапариб [I, B] само при gBRCA [2]Платина; олапариб предпочитан; рукапариб (и PALB2) в определени случаи [4]S3: платина (B); JPS: олапариб (слаба) [14][24]
Втора линия с оксалиплатин„Спорна“ [II, C] [2]FOLFOX и OFF са в списъка [4]S3: OFF може (0); NICE: липозомен иринотекан не се препоръчва (TA440) [14][30]
KRAS G12CНяма препоръка (2023) [2]Соторасиб, адаграсиб в определени случаи [4]S3: след всички възможности (експертен консенсус) [14]
DaraxonrasibСлед химиотерапия, само RAS G12, ECOG 0–1 [I, A] (по вторични източници) [39][12]Следваща линия (локално авансирал, метастатичен, рецидив); първа линия „в определени обстоятелства“; категория не е посочена [5]S3 v3.1 го предшества. FDA и CHMP: без RAS ограничение; решение на ЕК предстои [10][11]
Редки таргети (NRG1, RET, BRAF, HER2, FGFR)При KRAS див тип — профилиране за редки фузии; NTRK инхибитори [III, A] [2]Профилиране при всички; изброява конкретни лекарства [5][4]JPS: NTRK инхибитори (слаба) [24]
MSI-high/dMMRПембролизумаб от втора линия [II, B]; не е одобрен от EMA за панкреас [2]Пембролизумаб, достарлимаб; ASCO 2020: изследване при всички [4][64]S3: след всички възможности (0) [14]
Клинично проучванеПърва възможност в трета линия [2]Предпочитано на всяка стъпка [4]—

13. Ограничения и несигурност

  • Медианите идват от подбрани, годни пациенти; регистровата преживяемост включва всички типове тумори на панкреаса [1].
  • ESMO 2023 и ESMO Express Update за daraxonrasib не бяха достъпни в оригинал; алгоритъмът на NCCN не е прочетен (използвани са JNCCN статията и версията за пациенти).
  • Daraxonrasib е изследван в едно проучване с кратко проследяване; по-късен непланиран анализ (12,4 месеца) не е рецензиран. На ESMO Congress 2026 (23–27 октомври) се очакват нови данни.
  • Числата за GIANT са от конгресни съобщения; AVENGER 500 — от коментар; панкреатичните данни от KEYNOTE-158 — от вторични източници. Към NAPOLI-1, POLO (обща преживяемост), ентректиниб и Know Your Tumor има ерата, чието съдържание не е проверено.
  • Статусът в ЕС на зенокутузумаб, репотректиниб и достарлимаб за тази индикация, както и реимбурсирането в България на NALIRIFOX, олапариб, NTRK инхибиторите и daraxonrasib, не са проверени.

14. Практически контролен списък

  1. Документирайте ECOG и придружаващите заболявания; при ECOG 3–4 обсъдете грижа, насочена към симптомите.
  2. Поръчайте германинативно изследване (BRCA1/2, PALB2) и профилиране на тумора с ДНК и РНК при диагнозата.
  3. Първа линия при ECOG 0–1: FOLFIRINOX, NALIRIFOX или гемцитабин + наб-паклитаксел според токсичността и предпочитанието; при BRCA/PALB2 — платина.
  4. Оценявайте на 8–12 седмици (клиника, CA 19-9, образно изследване); при контрол обсъдете поддържащо лечение или пауза.
  5. При прогресия сменете основата; проверете показанието за daraxonrasib към момента на решението (регулаторният статус в ЕС се променя).
  6. Насочете към специализирана палиативна грижа рано и обсъдете клинично проучване на всяка стъпка.

Методика и актуалност

Наративен професионален обзор, а не систематичен преглед по PRISMA. Числата са от пълния текст или от резюмето на цитираните публикации и са проверени срещу работен регистър на твърденията; вторичните източници са обозначени. Проверка за ретракции и корекции в PubMed и Europe PMC на 20.10.2026 г. не откри оттеглени публикации; известните корекции са посочени в литературата. Регулаторният статус е към 20.10.2026 г.

Статус
Чернова · pending-specialist-review — не е медицински одобрена
Медицински преглед
Предстои специализиран преглед
Проверени ръководства
ESMO CPG 2023 (чрез Pan-Asian adaptation 2025, пълен текст); ESMO Express Update 2025 (пълен текст); ESMO Express Update за daraxonrasib (август 2026, само вторични източници); NCCN Pancreatic Adenocarcinoma v4.2026 (JNCCN, пълен текст на статията) и NCCN for Patients 2026 (v2.2026); ASCO 2020 и ASCO 2024 (палиативна грижа) — резюмета; за сравнение: S3 Exokrines Pankreaskarzinom v3.1 (глава 8, пълен текст), NICE NG85/TA440/TA1052, JPS 2022 — всички проверени на 20.10.2026.
Последна редакция
20 октомври 2026 г.
Следващ преглед
След решението на Европейската комисия за daraxonrasib и данните от ESMO Congress 2026; не по-късно от октомври 2027 г.

Литература

  1. National Cancer Institute, SEER Program. Cancer Stat Facts: Pancreatic Cancer. 2026. Източник ↩
  2. Tai D, Conroy T, Lee JJX, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with pancreatic cancer. ESMO Open. 2025;10(10):105826. Възпроизвежда препоръките и степените на ESMO 2023 (Conroy T, et al. Ann Oncol. 2023;34:987–1002), чийто оригинален текст не беше достъпен. DOI: 10.1016/j.esmoop.2025.105826. Източник ↩
  3. Conroy T, Ducreux M; ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline Express Update on the management of metastatic pancreatic cancer. ESMO Open. 2025;10(4):104528. DOI: 10.1016/j.esmoop.2025.104528. Източник ↩
  4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Patients: Pancreatic Cancer, 2026 (базирана на NCCN Guidelines v2.2026, 22 април 2026). Източник ↩
  5. Ko AH, Malafa MP, Aguilera T, et al. Pancreatic Adenocarcinoma, Version 4.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2026;24(10):e260046. Прочетен пълният текст на статията; алгоритъмът на NCCN — само чрез описанията на фигурите. DOI: 10.6004/jnccn.2026.0046. Източник ↩
  6. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317–327. DOI: 10.1056/NEJMoa1903387. Източник ↩
  7. Kindler HL, Hammel P, Reni M, et al. Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(34):3929–3939. Корекция: J Clin Oncol 2024;42:2112 (съдържанието не е проверено). DOI: 10.1200/JCO.21.01604. Източник ↩
  8. Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10018):545–557. Корекция: Lancet 2016;387:536. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00986-1. Източник ↩
  9. O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;395(4):325–337. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555. Източник ↩
  10. US Food and Drug Administration. FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma. 26 August 2026. Източник ↩
  11. European Medicines Agency. Rasonque (daraxonrasib): summary of opinion, CHMP, 15 October 2026. Проверено на 20.10.2026; решението на Европейската комисия предстои. Източник ↩
  12. OncLive. ESMO Guidelines Express Update Recommends Daraxonrasib for RAS G12–Mutated Metastatic PDAC. 19 August 2026. Вторичен източник. Източник ↩
  13. Sanders JJ, Temin S, Ghoshal A, et al. Palliative Care for Patients With Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2024;42(19):2336–2357. DOI: 10.1200/JCO.24.00542. Източник ↩
  14. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom, Langversion 3.1, септември 2024, глава 8 (препоръки 8.1–8.30). AWMF-Registernummer 032-010OL. Използвана само за сравнение; корекция: Z Gastroenterol 2025;63:783. Източник ↩
  15. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997;15(6):2403–2413. DOI: 10.1200/JCO.1997.15.6.2403. Източник ↩
  16. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007;25(15):1960–1966. DOI: 10.1200/JCO.2006.07.9525. Източник ↩
  17. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817–1825. DOI: 10.1056/NEJMoa1011923. Източник ↩
  18. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691–1703. DOI: 10.1056/NEJMoa1304369. Източник ↩
  19. Goldstein D, El-Maraghi RH, Hammel P, et al. nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2):dju413. DOI: 10.1093/jnci/dju413. Източник ↩
  20. Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T, et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10409):1272–1281. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01366-1. Източник ↩
  21. Mastrantoni L, Chiaravalli M, Spring A, et al. Comparison of first-line chemotherapy regimens in unresectable locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Lancet Oncol. 2024;25(12):1655–1665. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00511-4. Източник ↩
  22. Macarulla T, Cid RP, Womack MS, et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in older patients with treatment-naive metastatic pancreatic cancer: a subgroup analysis of the pivotal NAPOLI 3 trial. ESMO Open. 2026;11(3):106043. DOI: 10.1016/j.esmoop.2025.106043. Източник ↩
  23. ECOG-ACRIN Cancer Research Group. EA2186 (GIANT) Clinical Trial Results Summary. 5 February 2025 (NCT04233866); и конгресно съобщение за ASCO 2024, резюме 4003 (Dotan E). Рецензирана публикация не е открита. Източник ↩
  24. Okusaka T, Nakamura M, Yoshida M, et al. Clinical Practice Guidelines for Pancreatic Cancer 2022 from the Japan Pancreas Society: a synopsis. Int J Clin Oncol. 2023;28(4):493–511. Използвана само за сравнение. DOI: 10.1007/s10147-023-02317-x. Източник ↩
  25. Dahan L, Williet N, Le Malicot K, et al. Randomized Phase II Trial Evaluating Two Sequential Treatments in First Line of Metastatic Pancreatic Cancer: Results of the PANOPTIMOX-PRODIGE 35 Trial. J Clin Oncol. 2021;39(29):3242–3250. DOI: 10.1200/JCO.20.03329. Източник ↩
  26. O'Reilly EM, Lee JW, Zalupski M, et al. Randomized, Multicenter, Phase II Trial of Gemcitabine and Cisplatin With or Without Veliparib in Patients With Pancreas Adenocarcinoma and a Germline BRCA/PALB2 Mutation. J Clin Oncol. 2020;38(13):1378–1388. DOI: 10.1200/JCO.19.02931. Източник ↩
  27. Reiss KA, Mick R, O'Hara MH, et al. Phase II Study of Maintenance Rucaparib in Patients With Platinum-Sensitive Advanced Pancreatic Cancer and a Pathogenic Germline or Somatic Variant in BRCA1, BRCA2, or PALB2. J Clin Oncol. 2021;39(22):2497–2505. DOI: 10.1200/JCO.21.00003. Източник ↩
  28. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, et al. Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer. 2011;47(11):1676–1681. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.04.011. Източник ↩
  29. Wang-Gillam A, Hubner RA, Siveke JT, et al. NAPOLI-1 phase 3 study of liposomal irinotecan in metastatic pancreatic cancer: Final overall survival analysis and characteristics of long-term survivors. Eur J Cancer. 2019;108:78–87. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.12.007. Източник ↩
  30. National Institute for Health and Care Excellence. Pegylated liposomal irinotecan for treating pancreatic cancer after gemcitabine (TA440). 2017. Използвана само за сравнение. Източник ↩
  31. Oettle H, Riess H, Stieler JM, et al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-003 trial. J Clin Oncol. 2014;32(23):2423–2429. DOI: 10.1200/JCO.2013.53.6995. Източник ↩
  32. Gill S, Ko YJ, Cripps C, et al. PANCREOX: A Randomized Phase III Study of Fluorouracil/Leucovorin With or Without Oxaliplatin for Second-Line Advanced Pancreatic Cancer in Patients Who Have Received Gemcitabine-Based Chemotherapy. J Clin Oncol. 2016;34(32):3914–3920. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.5776. Източник ↩
  33. De La Fouchardière C, Malka D, Cropet C, et al. Gemcitabine and Paclitaxel Versus Gemcitabine Alone After 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, and Irinotecan in Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma: A Randomized Phase III PRODIGE 65-UCGI 36-GEMPAX UNICANCER Study. J Clin Oncol. 2024;42(9):1055–1066. DOI: 10.1200/JCO.23.00795. Източник ↩
  34. Strickler JH, Satake H, George TJ, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2023;388(1):33–43. DOI: 10.1056/NEJMoa2208470. Източник ↩
  35. Ardalan B, Ciner A, Baca Y, et al. Distinct Molecular and Clinical Features of Specific Variants of KRAS Codon 12 in Pancreatic Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2025;31(6):1082–1090. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-3149. Източник ↩
  36. Bekaii-Saab TS, Yaeger R, Spira AI, et al. Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRAS(G12C) Mutation. J Clin Oncol. 2023;41(25):4097–4106. DOI: 10.1200/JCO.23.00434. Източник ↩
  37. US Food and Drug Administration. RASONQUE (daraxonrasib) prescribing information. Revised 8/2026. Източник ↩
  38. OncLive. CHMP Recommends Approval of Daraxonrasib for Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. 15 October 2026. Вторичен източник; анализът не е рецензиран. Източник ↩
  39. Conroy T, Ducreux M; ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline Express Update on daraxonrasib in the treatment of metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol. Online 19 August 2026. Текстът не беше достъпен; съдържанието е от вторични източници. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.08.003. Източник ↩
  40. OncoDaily. ESMO Clinical Practice Guideline Express Update: Daraxonrasib for Metastatic Pancreatic Cancer. 2026. Вторичен източник. Източник ↩
  41. The ASCO Post. RAS inhibitor daraxonrasib in metastatic pancreatic cancer (AACR 2026, резюмета LB337/18 и LB407/7). Април 2026. Вторичен източник. Източник ↩
  42. ClinicalTrials.gov. RASolute 303 (NCT07491445), RASolute 305 (NCT07621718), RASolute 309 (NCT07805954). Проверено на 20.10.2026. Източник ↩
  43. Aronchik I, et al. Acquired resistance to daraxonrasib in pancreatic cancer. Nat Med. 2026;32:2865–2877. DOI: 10.1038/s41591-026-04537-w. Източник ↩
  44. Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR, et al. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):508–518. Корекция: Lancet Oncol 2020;21:e182. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30074-7. Източник ↩
  45. Hu ZI, Shia J, Stadler ZK, et al. Evaluating Mismatch Repair Deficiency in Pancreatic Adenocarcinoma: Challenges and Recommendations. Clin Cancer Res. 2018;24(6):1326–1336. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3099. Източник ↩
  46. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1–10. DOI: 10.1200/JCO.19.02105. Източник ↩
  47. Maio M, Ascierto PA, Manzyuk L, et al. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study. Ann Oncol. 2022;33(9):929–938. Данните за панкреаса са прочетени във вторични източници. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.05.519. Източник ↩
  48. Renouf DJ, Loree JM, Knox JJ, et al. The CCTG PA.7 phase II trial of gemcitabine and nab-paclitaxel with or without durvalumab and tremelimumab as initial therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Commun. 2022;13(1):5020. DOI: 10.1038/s41467-022-32591-8. Източник ↩
  49. O'Reilly EM, Oh DY, Dhani N, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab for Patients With Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(10):1431–1438. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.1588. Източник ↩
  50. Allen MJ, Zhang A, Bavi P, et al. Molecular characterisation of pancreatic ductal adenocarcinoma with NTRK fusions and review of the literature. J Clin Pathol. 2023;76(3):158–165. DOI: 10.1136/jclinpath-2021-207781. Източник ↩
  51. Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21(4):531–540. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30856-3. Източник ↩
  52. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271–282. Четири корекции (съдържанието не е проверено). DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6. Източник ↩
  53. Schram AM, Goto K, Kim DW, et al. Efficacy of Zenocutuzumab in NRG1 Fusion-Positive Cancer. N Engl J Med. 2025;392(6):566–576. DOI: 10.1056/NEJMoa2405008. Източник ↩
  54. CancerNetwork. FDA Approves Zenocutuzumab in NSCLC, Pancreatic Cancer. December 2024. Вторичен източник (страницата на FDA не беше достъпна). Източник ↩
  55. Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47–58. DOI: 10.1200/JCO.23.02005. Източник ↩
  56. Subbiah V, Wolf J, Konda B, et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1261–1273. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00541-1. Източник ↩
  57. Van Cutsem E, Tempero MA, Sigal D, et al. Randomized Phase III Trial of Pegvorhyaluronidase Alfa With Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Hyaluronan-High Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(27):3185–3194. DOI: 10.1200/JCO.20.00590. Източник ↩
  58. Tempero M, Oh DY, Tabernero J, et al. Ibrutinib in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine for first-line treatment of patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: phase III RESOLVE study. Ann Oncol. 2021;32(5):600–608. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.01.070. Източник ↩
  59. Nakasone ES, Coveler AL. Targeting metabolism in pancreatic ductal adenocarcinoma: challenges and insights from the AVENGER 500 trial. J Gastrointest Oncol. 2025;16(3):1351–1355. Коментар; първичната публикация не е прочетена. DOI: 10.21037/jgo-2025-61. Източник ↩
  60. Hecht JR, Lonardi S, Bendell J, et al. Randomized Phase III Study of FOLFOX Alone or With Pegilodecakin as Second-Line Therapy in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer That Progressed After Gemcitabine (SEQUOIA). J Clin Oncol. 2021;39(10):1108–1118. DOI: 10.1200/JCO.20.02232. Източник ↩
  61. Mahalingam D, Shroff RT, Carneiro BA, et al. Elraglusib and chemotherapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: a randomized controlled phase 2 trial. Nat Med. 2026;32(5):1794–1804. DOI: 10.1038/s41591-026-04327-4. Източник ↩
  62. Temel JS, Greer JA, El-Jawahri A, et al. Effects of Early Integrated Palliative Care in Patients With Lung and GI Cancer: A Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol. 2017;35(8):834–841. DOI: 10.1200/JCO.2016.70.5046. Източник ↩
  63. Eskander MF, Gil L, Beal EW, et al. Access Denied: Inequities in Clinical Trial Enrollment for Pancreatic Cancer. Ann Surg Oncol. 2022;29(2):1271–1277. DOI: 10.1245/s10434-021-10868-4. Източник ↩
  64. Sohal DPS, Kennedy EB, Cinar P, et al. Metastatic Pancreatic Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(27):3217–3230. DOI: 10.1200/JCO.20.01364. Източник ↩
  65. National Institute for Health and Care Excellence. Liposomal irinotecan with oxaliplatin, fluorouracil and folinic acid for untreated metastatic pancreatic cancer (terminated appraisal, TA1052). 2025. Страницата не беше достъпна; съдържанието е от резюме при търсене. Използвана само за сравнение. Източник ↩
Продължете с темата

Още от онкологичната хирургия

ПанкреасРак на панкреаса: обзорна статияКъм свързаната публикация ↗Стомашна онкологияРанен карцином на стомахаКъм свързаната публикация ↗