Рак на панкреаса: риск, диагноза, операция и системно лечение

1. Какво е PDAC и защо е толкова смъртоносен

PDAC произхожда от епитела на малките панкреасни канали и съставлява 85–90% от злокачествените тумори на панкреаса [2][1]. Разграничението от невроендокринните тумори е практически важно: в САЩ (диагностицирани 2015–2021) петгодишната относителна преживяемост е 72% при невроендокринните тумори срещу 8% при PDAC [3]. Затова общата статистика „рак на панкреаса“ се чете внимателно — покачването на петгодишната преживяемост от около 4% в средата на 90-те години до 13% днес отчасти се дължи на по-честото случайно откриване на невроендокринни тумори [3].

В САЩ за 2026 г. се очакват 67 530 нови случая и 52 740 смъртни случая; ракът на панкреаса е третата причина за смърт от рак след белия дроб и колоректалния карцином [3]. Един моделиращ анализ прогнозира, че до 2040 г. ще стане втората (46 000 срещу 34 000 смъртни случая от колоректален карцином) — това е проекция, не измерване [17]. По оценка на GLOBOCAN през 2024 г. в света са диагностицирани 531 318 души и са починали 490 786 [18]; в ЕС смъртността при жените не намалява, за разлика от повечето видове рак [19]. Медианата на възрастта при диагнозата е 71 години, а рискът през живота — около 1,7% [4].

Петгодишна относителна преживяемост по стадий при откриване, SEER 21, диагностицирани 2016–2022 г. Данните обхващат всички видове рак на панкреаса, включително невроендокринните; при самия PDAC стойността за ограничена болест е по-ниска. Средни стойности, не прогноза за отделен пациент [4].

Биология: защо се открива късно

Около 93% от PDAC носят мутация в KRAS — сигнален „ключ“ за растеж, блокиран във включено положение [20]. Плътната строма около туморните клетки може да пречи на достъпа на лекарствата [21], а при генетично модифицирани мишки туморни клетки навлизат в кръвта още преди туморът да се види хистологично [22]. Ранният PDAC обикновено е безсимптомен [23][1].

2. Рискови фактори и кой е във висок риск

Рискът през живота в общата популация на САЩ е около 1,7% [4], така че дори удвояване на относителния риск оставя абсолютния риск нисък.

ESMO препоръчва въздържане от тютюнопушене, ограничаване на алкохола и поддържане на здравословно тегло [III, A] [2]. Това намалява риска, но не е гаранция за превенция.

Новопоявил се диабет след 50 години

Около 1 на 100 души на 50 и повече години с новопоявил се диабет се диагностицира с рак на панкреаса в рамките на три години: 0,85% (18 от 2122) в Минесота [30], 0,59% в датска национална кохорта [31] и 0,62% при гликемично дефиниран нов диабет в американска проспективна кохорта, където диабетът предхожда диагнозата средно с 8 месеца [32]. Останалите 99 от 100 нямат рак. Скорът END-PAC отделя по-рискова подгрупа, но е валидиран само върху 9 карцинома [33]; прегледаните насоки не препоръчват скрининг на тази група.

Без популационен скрининг

Американската работна група USPSTF (2019) препоръчва да не се скринират възрастни без симптоми (степен D): ползата е не повече от малка, а вредите — поне умерени [5]. AGA също съветва да не се скринират лица със среден риск [6]. CA 19-9 като скринингов тест се проваля: сред 70 940 асимптомни корейци 1063 (1,5%) са с повишен маркер, а карциномите са само 4 — под 1 на 100 положителни резултата [34].

Наблюдение на високорискови лица

В американската програма CAPS5 7 от 9 карцинома, открити при наблюдение, са в стадий I; в обединените кохорти CAPS1–5 медианата на преживяемост е 9,8 срещу 1,5 години при диагностицираните извън наблюдение (HR 0,13; 0,03–0,50) [36]. Числата са малки и не изключват изместване на момента на диагнозата (lead-time bias), а напреднали карциноми се откриват и при наблюдение — 1,7 на 1000 пациентогодини [37].

При синдром на Lynch нидерландска кохорта от 2026 г. (n = 2605) намира кумулативен риск до 75 години (панкреас, ампула, дистален жлъчен канал) от 0% до 3,4% според гена — под обичайния праг от 5% за наблюдение [38]. Повечето кисти на панкреаса никога не стават карцином; насоката от Киото (2024) допуска спиране на наблюдението на малки, непроменени IPMN на страничните канали след 5 години [39]. Поведението при кисти не е предмет на тази статия.

3. Симптоми, диагноза и стадиране

Безболковата жълтеница, необяснимото отслабване, болката в епигастриума с ирадиация към гърба и новопоявилият се диабет са типичните, но обикновено късни прояви [23][1]. Те са повод за целенасочено изследване, не списък за самодиагностика.

1. Мултифазна контрастна КТ на гръден кош, корем и таз с късна артериална и портална венозна фаза (ESMO 2a [III, A]); NCCN приема КТ или ЯМР по панкреасен протокол [2][8].
2. При обструктивна жълтеница — образно изследване преди билиарен стент (ESMO 2b [IV, A]) [2].
3. ЯМР на черния дроб преди операция (2g [III, B]); ПЕТ-КТ не за диагнозата на първичния тумор [III, D], но може да помогне при стадирането [III, B] [2].
4. Тъканна диагноза преди химиотерапия, за предпочитане чрез ЕУС (2h [III, A]) [2]. NCCN уточнява, че при планирана първична операция биопсия не винаги е необходима [8].
5. CA 19-9 изходно — за оценка на туморното натоварване и проследяване (2o [III, B]), не за поставяне на диагнозата [2].
6. Мултидисциплинарен туморен борд в експертен център определя резектабилността (3c [III, A]) [2][8]. Стадираща лапароскопия е опция по NCCN [8].
7. Генетично изследване (германинативно) и при нерезектабилна болест — молекулярно профилиране на тумора (виж по-долу).

CA 19-9: полезен, но не диагностичен

В систематичен обзор при симптомни пациенти медианата на чувствителността е 79% (70–90%), а на специфичността — 82% (68–91%) [40]. Билиарната обструкция повишава маркера фалшиво, а част от хората изобщо не синтезират CA 19-9 [8].

Резектабилност: четири категории

ESMO използва анатомичните критерии на NCCN, допълнени с биологичните и функционалните критерии на Международната асоциация по панкреатология (IAP) (3b [III, B]) [2]. Решаваща е степента на контакт на тумора с големите съдове около панкреаса [8]. Точните прагове в градуси контакт от лекарската версия на NCCN не са възпроизведени, защото текстът ѝ не беше достъпен.

Генетично изследване: германинативно и соматично

Около 1 на 20 пациенти носи наследствен патогенен вариант, като повечето нямат обременена фамилна анамнеза [29]. Затова NCCN препоръчва германинативно изследване за всеки пациент с рак на панкреаса, с широк панел (ATM, BRCA1/2, CDKN2A, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, STK11, TP53) [8]. ASCO препоръчва при метастатична болест германинативно и соматично изследване на всички кандидати за лечение [41][42]. ESMO формулира по-тясно: германинативното BRCA изследване е „по принцип препоръчително“ (2k [IV, B], по формулировката на азиатската адаптация), а BRCA изследване се предлага на всички с метастатична болест (5i [I, B]) [2].

При нерезектабилна болест ESMO препоръчва изследване на KRAS, а при див тип KRAS — разширено профилиране за MSI, NTRK и други фузии [2]. Според вторични съобщения ESMO Express Update от август 2026 г. разширява това до профилиране при диагнозата на всеки нерезектабилен тумор [II, A; ESCAT I-A]; оригиналният текст не беше достъпен [43][14][44]. Таргетируемите промени са редки: dMMR при 0,8% (7 от 833) [45], NTRK фузии при 0,8% (3 от 400) [46] и KRAS G12C при около 1–2% [47].

4. Хирургия: операцията и центърът

Резекцията е единственото лечение с потенциал за излекуване, но при диагнозата болестта е ограничена в панкреаса само при около 15% от пациентите [4][8]. Целта на операцията е пълно отстраняване на тумора (R0) с безопасна реконструкция.

Видове операции

• Панкреатодуоденектомия (операция на Whipple) при тумори на главата: отстраняват се главата на панкреаса, дванадесетопръстникът, общият жлъчен канал, жлъчният мехур и регионалните лимфни възли, понякога и част от стомаха; съществува и вариант със запазване на пилора [8].
• Дистална панкреатектомия със спленектомия при тумори на тялото и опашката; ESMO препоръчва радикална антеградна модулна панкреатоспленектомия (RAMPS) (4c [IV, A]) [2][8].
• Лимфни възли: за точно стадиране се изследват поне 16 възела (ESMO 4e; формулировка по азиатската адаптация) [2].
• Предоперативен билиарен дренаж само при холангит, отлагане на операцията с повече от 2 седмици или билирубин над 250 µmol/l (4h [I, B], по азиатската адаптация; оригиналът на ESMO включва и планирано неоадювантно лечение) [2].
• Периоперативна тромбопрофилактика с хепарин (4g [I, A]) [2].

Обемът на центъра

В мета-анализ на 14 проучвания болниците с голям обем имат около три пъти по-нисък шанс за следоперативна смърт (OR 0,32; 0,16–0,64) [48]. В германска кохорта от 60 858 резекции разликата идва главно от овладяването на усложненията (failure to rescue) [9].

Германия, 2009–2014 г., корекция за риска; наблюдателни данни [9].

Част от ефекта може да е надценен: в систематичен обзор на 87 проучвания разликата намалява, когато се коригира за повече характеристики на пациентите [49]. NCCN препоръчва операция в център с поне 15–20 операции за рак на панкреаса годишно [8]; ESMO — туморен борд в експертен център [III, A] [2]; германската S3 (за сравнение) изисква поне 20 резекции на панкреаса годишно (степен B) [35].

Миниинвазивна хирургия

При лявостранна резекция LEOPARD (n = 108) показа възстановяване за 4 срещу 6 дни след миниинвазивна операция [50], а DIPLOMA (n = 258, само рак) — неинфериорност за R0 резекцията (73% срещу 69%) [51]. При панкреатодуоденектомия DIPLOMA-2 (n = 288, предимно роботизирани операции) показа неинфериорност по усложненията и по-малко панкреатични фистули (22,6% срещу 35,7%), но 90-дневната смъртност е 4,7% срещу 2,0% (RR 2,40; 0,51–11,30) — проучването е твърде малко, за да оцени тази разлика [52]. NCCN приема лапароскопския и роботизирания достъп като алтернативи [8].

5. Химиотерапия и лъчетерапия около операцията

Адювантна химиотерапия: стандартът

След резекция се препоръчват 6 месеца химиотерапия (ESMO 4j [I, A]); ASCO съветва начало до 8 седмици, NCCN — по възможност до 12 седмици след операцията [2][53][8]. Във френско-канадското PRODIGE 24 (n = 493, ECOG 0–1) модифицираният FOLFIRINOX удължи медианата на преживяемост без болест от 12,8 на 21,6 месеца (HR 0,58; 0,46–0,73) [54]. В окончателния анализ петгодишната обща преживяемост е 43,2% срещу 31,4% (HR 0,68; 0,54–0,85) [10]. Цената е токсичност: нежелани реакции степен 3–4 при 75,9% срещу 52,9% [54].

За пациенти, които не понасят FOLFIRINOX, алтернативата е гемцитабин с капецитабин: в ESPAC-4 (n = 730) медианата на общата преживяемост е 28,0 срещу 25,5 месеца при гемцитабин самостоятелно (HR 0,82; 0,68–0,98) [55]. В Япония стандарт е пероралният S-1: в JASPAC-01 петгодишната преживяемост е 44,1% срещу 24,4% с гемцитабин; данните са от японска популация и не се пренасят автоматично [2][56].

ESMO поставя mFOLFIRINOX на първо място при ECOG 0–1 [I, A; MCBS A] и гемцитабин с капецитабин като алтернатива, а NCCN посочва двата режима като равностойно предпочитани [2][57][8]. Различни са и позициите за адювантна лъчехимиотерапия: ESMO не я препоръчва извън проучвания [I, E], NCCN я запазва като опция, а ASCO (2016) допуска да се предложи при R1 и/или N+ след 4–6 месеца химиотерапия [2][8][58].

Химиотерапия преди операция при ясно резектабилен тумор: отвореният въпрос

ESMO не препоръчва неоадювантно лечение при ясно резектабилен тумор извън клинични проучвания (4i; степен E според азиатската адаптация) [2]. NCCN го приема като опция и отбелязва, че много центрове започват с него [8]; ASCO (2016) препоръчва първична резекция и предоперативно лечение само при пациенти с определени характеристики [58]. Доказателствата са противоречиви:

• PREOPANC (n = 246, резектабилни и гранично резектабилни): лъчехимиотерапия на базата на гемцитабин преди операцията — HR 0,73 (0,56–0,96), медиана 15,7 срещу 14,3 месеца, петгодишна преживяемост 20,5% срещу 6,5% [59].
• PREOPANC-2 (n = 375): неоадювантен FOLFIRINOX не е по-добър от същата лъчехимиотерапия — медиана 21,9 срещу 21,3 месеца (HR 0,88; 0,69–1,13) [60].
• NORPACT-1 (фаза II, n = 140, тумори на главата): FOLFIRINOX преди операцията не помогна — медиана 25,1 срещу 38,5 месеца (HR 1,52; 1,00–2,33) [61].
• Prep-02/JSAP05 (Япония, n = 364): гемцитабин с S-1 преди операцията — медиана 37,0 срещу 26,6 месеца (HR 0,73; 0,56–0,95) [62].

Две големи проучвания сравняват периоперативен с адювантен mFOLFIRINOX и вече не набират пациенти: Alliance A021806 (358 включени, очаквано завършване на първичния анализ декември 2028 г.) и PREOPANC-3 (около 378, януари 2027 г.) [63][64]. До тогава изборът остава решение на туморния борд.

Гранично резектабилен тумор

Тук ESMO и NCCN са единни: първо химиотерапия, после операция (ESMO 4o [III, A], 4q [II, A]) [2][8]. ESMO предпочита FOLFIRINOX или гемцитабин с наб-паклитаксел, а лъчетерапията се решава индивидуално [2][57]. В малкото британско ESPAC5 (фаза II, n = 90) едногодишната преживяемост е 39% при незабавна операция срещу 60–84% в неоадювантните рамена [65].

Локално напреднал тумор

Лечението започва с химиотерапия, а туморният борд преоценява на всеки 2–3 месеца дали резекцията е станала възможна (4u [III, A]); конверсионна операция се обсъжда след до 6 месеца комбинирана химиотерапия, а артериални резекции — само в подбрани експертни центрове [2]. Добавянето на лъчехимиотерапия не удължи живота нито в LAP07 (HR 1,03) [66], нито в CONKO-007, където сред оперираните R0 резекциите бяха повече (69,4% срещу 50,0%) [67]; ASCO (2016) я запазва при локална прогресия или непоносимост [68].

6. Напреднала и метастатична болест

При годни пациенти (ECOG 0–1) ESMO (2025) препоръчва FOLFIRINOX [I, A; MCBS 5] или NALIRIFOX [I, A; MCBS 2], а гемцитабин с наб-паклитаксел е другата възможност [I, B; MCBS 3] [11]. NCCN посочва и трите режима като предпочитани, а при мутация в BRCA1/2 или PALB2 — цисплатин с гемцитабин или FOLFIRINOX [8]. FOLFIRINOX и NALIRIFOX никога не са сравнявани пряко [11]; мрежов мета-анализ подкрепя същия ред, при ниска сигурност [69]. При по-лошо общо състояние се използват по-щадящи режими, а при ECOG 3–4 лечението е насочено към симптомите [IV, A] [2][8].

Втора линия и таргетирано лечение

След гемцитабинов режим ESMO препоръчва липозомен иринотекан с 5-FU и левковорин или mFOLFIRINOX, а след FOLFIRINOX — гемцитабин с паклитаксел [11][2]. При германинативна BRCA мутация първата линия е платинова (5c [III, A]), а олапариб като поддържащо лечение след поне 16 седмици платина без прогресия е опция (5i [I, B]) [2][41]. При MSI-high/dMMR ESMO препоръчва пембролизумаб от втора линия нататък; той е одобрен за тази индикация от FDA, но не и от EMA [11]. При NTRK фузии се използват ларотректиниб, ентректиниб или репотректиниб [2].

Daraxonrasib: първият RAS(ON) инхибитор

В RASolute 302 пероралният пан-RAS инхибитор daraxonrasib удвои приблизително медианата на общата преживяемост след предходна химиотерапия: 13,2 срещу 6,7 месеца [75]. FDA го одобри на 26 август 2026 г. без изискване за конкретна RAS мутация [12][76]. Комитетът CHMP на EMA прие положително становище на 15 октомври 2026 г. за монотерапия при възрастни с метастатичен аденокарцином на панкреаса след поне една предходна системна терапия, също без RAS ограничение; решението на Европейската комисия към 20.10.2026 г. предстои [13]. ESMO Express Update (19.08.2026) го препоръчва след неуспех на химиотерапията само при мутация RAS G12 и ECOG 0–1, защото пациентите с други варианти са твърде малко; авторите са имали различни мнения за останалите групи [43][14][44]. Формулировката е от вторични съобщения. NCCN v4.2026 включва daraxonrasib като опция за следваща линия при локално авансирал, метастатичен или рецидивирал тумор и като опция „полезна при определени обстоятелства“ в първа линия при метастатична болест [83]. Наличността и реимбурсирането в България не са проверени.

Поддържаща и палиативна грижа

• Ранна палиативна грижа: ASCO (2024) препоръчва ранно насочване към специализирана палиативна грижа успоредно с активното лечение при напреднал солиден тумор [15]; в RCT при рак на белия дроб и гастроинтестинален рак (n = 350) тя подобри качеството на живот [77].
• Ензимно заместване (PERT): екзокринна недостатъчност има при около 72% (55–86%) от пациентите с напреднал карцином [16]. Капсулите се приемат с храната заради симптомите и храненето; ефектът върху преживяемостта е несигурен — наблюдателни данни сочат около 3,8 месеца, но мета-анализ на 4 малки RCT (n = 194) не намира разлика [16][78].
• Билиарна обструкция: напълно покрит саморазгъващ се метален стент (6c [II, B]); обструкция на дуоденума: дуоденален стент [IV, B] вместо операция; азиатската адаптация добавя и ендоскопска ехографски насочена гастроентероанастомоза [II, B] като алтернатива [2].
• Болка: блокада на цьолиакалния плексус е опция при трудно контролируема болка, но проучванията се разминават доколко тя добавя към съвременните аналгетици [79][80].
• Тромбози: венозен тромбоемболизъм засяга 20–25% от пациентите с PDAC [2]. В AVERT (смесени тумори, n = 574) профилактичен апиксабан намали тромбозите от 10,2% на 4,2%, но големите кръвоизливи бяха 3,5% срещу 1,8% [81]; ESMO допуска първична профилактика при амбулаторни пациенти на химиотерапия [I, B] (в азиатската адаптация понижено до [I, C]) [2].

7. Къде се различават ESMO и NCCN

Насоките са съгласни за повечето решения; таблицата показва разликите. ESMO 2023 е цитиран чрез азиатската адаптация, а NCCN — чрез версията за пациенти (на базата на v2.2026), защото лекарският текст на v4.2026 не беше достъпен.

„—“ или „не е проверено“ означава, че съответният текст не е прочетен; не означава липса на позиция. Практически най-важната разлика е последователността при резектабилен тумор: Европа оперира първо, а в САЩ химиотерапията преди операцията е приета алтернатива, докато Alliance A021806 и PREOPANC-3 дадат отговор.

8. Ограничения и отворени въпроси

• Достъп до насоките. Оригиналните текстове на ESMO 2023 и на лекарската версия на NCCN v4.2026 не бяха достъпни; използвани са азиатската адаптация на ESMO и версията на NCCN за пациенти, две версии по-стара [84][2][83][8].
• Корекции с непрочетено съдържание има към петгодишния анализ на PRODIGE 24, POLO, CONKO-007, NAPOLI-1, CAPS 2020, S3 v3.1 и проучването на Blackford; при проверка в PubMed и Europe PMC на 20.10.2026 г. не са открити оттеглени публикации.
• Последната консенсусна препоръка на CAPS е от 2020 г.; по-нова не беше открита [7].
• Конгресът на ESMO (23–27 октомври 2026 г.) може да донесе нови данни за daraxonrasib и периоперативното лечение; статията трябва да се провери отново след него.

Какво се изследва

• Изкуствен интелект върху обикновена КТ: система за дълбоко обучение откри тумори на панкреаса върху безконтрастна КТ с чувствителност 92,9% и специфичност 99,9% при 20 530 последователни пациенти в Китай; не е доказано, че това намалява смъртността [85].
• Персонализирана mRNA ваксина (autogene cevumeran) след операция: имунен отговор при 8 от 16 пациенти във фаза I; сравнението между отговорили и неотговорили не е рандомизирано [86][87]. Рандомизираното IMCODE003 очаква резултати около 2031 г. [88].
• RAS инхибиторите в по-ранни линии — първа линия и след операция [88].

Литература

1. National Cancer Institute. Pancreatic Cancer Treatment (PDQ®), Health Professional Version. 2025. Източник ↩
2. Tai D, Conroy T, … Yoshino T. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with pancreatic cancer. ESMO Open. 2025;10(10):105826. Възпроизвежда препоръките и степените на ESMO 2023. DOI: 10.1016/j.esmoop.2025.105826. Източник ↩
3. Siegel RL, Kratzer TB, Wagle NS, Sung H, Jemal A. Cancer statistics, 2026. CA Cancer J Clin. 2026;76(1):e70043. DOI: 10.3322/caac.70043. Източник ↩
4. National Cancer Institute, SEER Program. Cancer Stat Facts: Pancreatic Cancer. 2026. Източник ↩
5. Owens DK, et al.; US Preventive Services Task Force. Screening for Pancreatic Cancer: USPSTF Reaffirmation Recommendation Statement. JAMA. 2019;322(5):438–444. DOI: 10.1001/jama.2019.10232. Източник ↩
6. Aslanian HR, et al. AGA Clinical Practice Update on Pancreas Cancer Screening in High-Risk Individuals: Expert Review. Gastroenterology. 2020;159(1):358–362. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.03.088. Източник ↩
7. Goggins M, et al. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the CAPS Consortium. Gut. 2020;69(1):7–17. Корекция: Gut 2020;69:e3. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-319352. Източник ↩
8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Patients: Pancreatic Cancer, 2026 (базирана на NCCN Guidelines v2.2026, 22 април 2026). Източник ↩
9. Krautz C, et al. Effect of Hospital Volume on In-hospital Morbidity and Mortality Following Pancreatic Surgery in Germany. Ann Surg. 2018;267:411–417. DOI: 10.1097/SLA.0000000000002248. Източник ↩
10. Conroy T, et al. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. JAMA Oncol. 2022;8:1571–1578. Корекция: JAMA Oncol 2023;9:151. DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.3829. Източник ↩
11. Conroy T, Ducreux M. ESMO Clinical Practice Guideline Express Update on the management of metastatic pancreatic cancer. ESMO Open. 2025;10(4):104528. DOI: 10.1016/j.esmoop.2025.104528. Източник ↩
12. US Food and Drug Administration. FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma. 26 August 2026. Източник ↩
13. European Medicines Agency. Rasonque (daraxonrasib): summary of opinion, CHMP, 15 October 2026. Проверено на 20.10.2026; решението на Европейската комисия предстои. Източник ↩
14. OncLive. ESMO Guidelines Express Update Recommends Daraxonrasib for RAS G12–Mutated Metastatic PDAC. 19 August 2026. Вторичен източник. Източник ↩
15. Sanders JJ, et al. Palliative Care for Patients With Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2024;42(19):2336–2357. DOI: 10.1200/JCO.24.00542. Източник ↩
16. Iglesia D, et al. Pancreatic exocrine insufficiency and PERT in advanced pancreatic cancer: systematic review and meta-analysis. United European Gastroenterol J. 2020;8:1115–1125. DOI: 10.1177/2050640620938987. Източник ↩
17. Rahib L, et al. Estimated Projection of US Cancer Incidence and Death to 2040. JAMA Netw Open. 2021;4(4):e214708. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.4708. Източник ↩
18. Sung H, … Bray F. Global cancer statistics 2024: GLOBOCAN. CA Cancer J Clin. 2026;76(4):e70090. DOI: 10.3322/caac.70090. Източник ↩
19. Santucci C, La Vecchia C, et al. European cancer mortality predictions for the year 2026. Ann Oncol. 2026;37(4):555–564. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.12.005. Източник ↩
20. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated Genomic Characterization of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Cell. 2017;32(2):185–203. DOI: 10.1016/j.ccell.2017.07.007. Източник ↩
21. Hosein AN, Brekken RA, Maitra A. Pancreatic cancer stroma: an update on therapeutic targeting strategies. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:487–505. DOI: 10.1038/s41575-020-0300-1. Източник ↩
22. Rhim AD, et al. EMT and dissemination precede pancreatic tumor formation. Cell. 2012;148:349–361. DOI: 10.1016/j.cell.2011.11.025. Източник ↩
23. American Cancer Society. Signs and Symptoms of Pancreatic Cancer. 2024. Източник ↩
24. Iodice S, et al. Tobacco and the risk of pancreatic cancer: a review and meta-analysis. Langenbecks Arch Surg. 2008;393:535–545. DOI: 10.1007/s00423-007-0266-2. Източник ↩
25. Ben Q, et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer: a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer. 2011;47:1928–1937. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.03.003. Източник ↩
26. Larsson SC, et al. Body mass index and pancreatic cancer risk: a meta-analysis of prospective studies. Int J Cancer. 2007;120:1993–1998. DOI: 10.1002/ijc.22535. Източник ↩
27. Wang YT, et al. Association between alcohol intake and the risk of pancreatic cancer: a dose-response meta-analysis of cohort studies. BMC Cancer. 2016;16:212. DOI: 10.1186/s12885-016-2241-1. Източник ↩
28. Kirkegård J, et al. Chronic Pancreatitis and Pancreatic Cancer Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2017;112:1366–1372. DOI: 10.1038/ajg.2017.218. Източник ↩
29. Hu C, et al. Association Between Inherited Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes and Risk of Pancreatic Cancer. JAMA. 2018;319:2401–2409. DOI: 10.1001/jama.2018.6228. Източник ↩
30. Chari ST, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: a population-based study. Gastroenterology. 2005;129:504–511. DOI: 10.1016/j.gastro.2005.05.007. Източник ↩
31. Risk of pancreatic cancer in people with new-onset diabetes: a Danish nationwide cohort study. Pancreatology. 2023;23:642–649. DOI: 10.1016/j.pan.2023.07.001. Източник ↩
32. Risk of Pancreatic Cancer in Glycemically Defined New-Onset Diabetes: A Prospective Cohort Study. Gastroenterology. 2026;170(1):106–117. DOI: 10.1053/j.gastro.2025.06.025. Източник ↩
33. Sharma A, et al. Model to Determine Risk of Pancreatic Cancer in Patients With New-Onset Diabetes (END-PAC). Gastroenterology. 2018;155:730–739. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.05.023. Източник ↩
34. Kim JE, et al. Clinical usefulness of CA 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:182–186. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2004.03219.x. Източник ↩
35. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom. Langversion 3.1, септември 2024. AWMF-Registernummer 032-010OL. Използвана само за сравнение; корекция: Z Gastroenterol 2025;63:783. Източник ↩
36. Dbouk M, et al. The Multicenter Cancer of Pancreas Screening Study: Impact on Stage and Survival. J Clin Oncol. 2022;40:3257–3266. DOI: 10.1200/JCO.22.00298. Източник ↩
37. Overbeek KA, et al. Late-Stage Pancreatic Cancer Detected During High-Risk Individual Surveillance: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2022;162:786–798. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.11.021. Източник ↩
38. Pancreatic cancer risk and survival in patients with Lynch syndrome: a nationwide Dutch cohort study. eClinicalMedicine. 2026;91:103755. DOI: 10.1016/j.eclinm.2026.103755. Източник ↩
39. Ohtsuka T, et al. International evidence-based Kyoto guidelines for the management of IPMN of the pancreas. Pancreatology. 2024;24(2):255–270. DOI: 10.1016/j.pan.2023.12.009. Източник ↩
40. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Systematic review of CA 19-9 as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol. 2007;33:266–270. DOI: 10.1016/j.ejso.2006.10.004. Източник ↩
41. Sohal DPS, et al. Metastatic Pancreatic Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(27):3217–3230. DOI: 10.1200/JCO.20.01364. Източник ↩
42. Stoffel EM, et al. Evaluating Susceptibility to Pancreatic Cancer: ASCO Provisional Clinical Opinion. J Clin Oncol. 2019;37(2):153–164. DOI: 10.1200/JCO.18.01489. Източник ↩
43. Conroy T, Ducreux M. ESMO Clinical Practice Guideline Express Update on daraxonrasib in the treatment of metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol. Online 19 August 2026. Текстът не беше достъпен; съдържанието е от [14] и [44]. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.08.003. Източник ↩
44. OncoDaily. ESMO Clinical Practice Guideline Express Update: Daraxonrasib for Metastatic Pancreatic Cancer. 2026. Вторичен източник. Източник ↩
45. Hu ZI, … O'Reilly EM. Evaluating Mismatch Repair Deficiency in Pancreatic Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2018;24(6):1326–1336. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3099. Източник ↩
46. Allen MJ, … O'Kane GM. Molecular characterisation of pancreatic ductal adenocarcinoma with NTRK fusions and review of the literature. J Clin Pathol. 2023;76(3):158–165. DOI: 10.1136/jclinpath-2021-207781. Източник ↩
47. Strickler JH, et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer (CodeBreaK 100). N Engl J Med. 2023;388:33–43. DOI: 10.1056/NEJMoa2208470. Източник ↩
48. Gooiker GA, et al. Systematic review and meta-analysis of the volume-outcome relationship in pancreatic surgery. Br J Surg. 2011;98:485–494. DOI: 10.1002/bjs.7413. Източник ↩
49. Mortality factors in pancreatic surgery: a systematic review. How important is the hospital volume? Int J Surg. 2022;101:106640. DOI: 10.1016/j.ijsu.2022.106640. Източник ↩
50. de Rooij T, et al. Minimally Invasive Versus Open Distal Pancreatectomy (LEOPARD). Ann Surg. 2019;269:2–9. DOI: 10.1097/SLA.0000000000002979. Източник ↩
51. Korrel M, et al. Minimally invasive versus open distal pancreatectomy for resectable pancreatic cancer (DIPLOMA): an international randomised non-inferiority trial. Lancet Reg Health Eur. 2023;31:100673. DOI: 10.1016/j.lanepe.2023.100673. Източник ↩
52. DIPLOMA-2 Investigators. Minimally Invasive versus Open Pancreatoduodenectomy for Resectable Neoplasms. NEJM Evid. 2025;4(12):EVIDoa2500045. DOI: 10.1056/EVIDoa2500045. Източник ↩
53. Khorana AA, et al. Potentially Curable Pancreatic Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2017;35(20):2324–2328. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.4948. Източник ↩
54. Conroy T, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer (PRODIGE 24/CCTG PA6). N Engl J Med. 2018;379:2395–2406. DOI: 10.1056/NEJMoa1809775. Източник ↩
55. Neoptolemos JP, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy (ESPAC-4). Lancet. 2017;389:1011–1024. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32409-6. Източник ↩
56. Okusaka T, et al. Clinical Practice Guidelines for Pancreatic Cancer 2022 from the Japan Pancreas Society: a synopsis. Int J Clin Oncol. 2023;28(4):493–511. Използвана само за сравнение; версията от 2025 г. е прочетена само като резюме. DOI: 10.1007/s10147-023-02317-x. Източник ↩
57. Springfeld C, Bailey P, Büchler MW, Neoptolemos JP. ESMO 2023 pancreatic cancer guidelines signal stepwise progress. Hepatobiliary Surg Nutr. 2024;13(2):362–365. DOI: 10.21037/hbsn-24-37. Източник ↩
58. Khorana AA, et al. Potentially Curable Pancreatic Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(21):2541–2556. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.5553. Източник ↩
59. Versteijne E, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery … Long-Term Results of the Dutch PREOPANC Trial. J Clin Oncol. 2022;40:1220–1230. DOI: 10.1200/JCO.21.02233. Източник ↩
60. Neoadjuvant FOLFIRINOX versus neoadjuvant gemcitabine-based chemoradiotherapy (PREOPANC-2). Lancet Oncol. 2025;26(10):1346–1356. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00363-8. Източник ↩
61. Labori KJ, et al. Neoadjuvant FOLFIRINOX versus upfront surgery for resectable pancreatic head cancer (NORPACT-1). Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9:205–217. DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00405-3. Източник ↩
62. Unno M, Motoi F, et al. Neoadjuvant Chemotherapy With Gemcitabine and S-1 Versus Upfront Surgery for Resectable Pancreatic Cancer (Prep-02/JSAP05). Ann Surg. 2026;283(1):57–64. DOI: 10.1097/SLA.0000000000006730. Източник ↩
63. Alliance A021806: perioperative versus adjuvant mFOLFIRINOX for resectable pancreatic cancer. ClinicalTrials.gov NCT04340141. Статус към 20.10.2026: не набира, без резултати. Източник ↩
64. PREOPANC-3: perioperative versus adjuvant mFOLFIRINOX for resectable pancreatic cancer. ClinicalTrials.gov NCT04927780. Статус към 20.10.2026: не набира, без резултати. Източник ↩
65. Ghaneh P, et al. Immediate surgery compared with short-course neoadjuvant gemcitabine-capecitabine, FOLFIRINOX, or chemoradiotherapy in borderline resectable pancreatic cancer (ESPAC5). Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:157–168. DOI: 10.1016/S2468-1253(22)00348-X. Източник ↩
66. Hammel P, et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Locally Advanced Pancreatic Cancer (LAP07). JAMA. 2016;315:1844–1853. DOI: 10.1001/jama.2016.4324. Източник ↩
67. Fietkau R, et al. Benefit of Chemoradiotherapy Versus Chemotherapy After Induction Therapy for Conversion … (CONKO-007). J Clin Oncol. 2025;43(30):3266–3278. Корекция: J Clin Oncol 2026;44:430. DOI: 10.1200/JCO-24-01502. Източник ↩
68. Balaban EP, et al. Locally Advanced, Unresectable Pancreatic Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(22):2654–2668. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.5561. Източник ↩
69. Mastrantoni L, et al. Comparison of first-line chemotherapy regimens in unresectable locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Lancet Oncol. 2024;25:1655–1665. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00511-4. Източник ↩
70. Conroy T, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer (PRODIGE 4/ACCORD 11). N Engl J Med. 2011;364:1817–1825. DOI: 10.1056/NEJMoa1011923. Източник ↩
71. Von Hoff DD, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine (MPACT). N Engl J Med. 2013;369:1691–1703. DOI: 10.1056/NEJMoa1304369. Източник ↩
72. Wainberg ZA, et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine (NAPOLI 3). Lancet. 2023;402:1272–1281. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01366-1. Източник ↩
73. Wang-Gillam A, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid after gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1). Lancet. 2016;387:545–557. Корекция: Lancet 2016;387:536. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00986-1. Източник ↩
74. Kindler HL, et al. Overall Survival Results From the POLO Trial. J Clin Oncol. 2022;40:3929–3939. Корекция: J Clin Oncol 2024;42:2112. DOI: 10.1200/JCO.21.01604. Източник ↩
75. O'Reilly EM, … Wolpin BM; RASolute 302. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;395(4):325–337. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555. Източник ↩
76. US Food and Drug Administration. RASONQUE (daraxonrasib) prescribing information. Revised 8/2026. Източник ↩
77. Temel JS, et al. Effects of Early Integrated Palliative Care in Patients With Lung and GI Cancer: RCT. J Clin Oncol. 2017;35:834–841. DOI: 10.1200/JCO.2016.70.5046. Източник ↩
78. Impact of pancreatic enzyme replacement therapy on short- and long-term outcomes in advanced pancreatic cancer: meta-analysis of randomized controlled trials. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15:941–948. DOI: 10.1080/17474124.2021.1884544. Източник ↩
79. Efficacy of endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis for pain in unresectable pancreatic cancer: a network meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Gastroenterol. 2023;57:1054–1062. DOI: 10.1097/MCG.0000000000001773. Източник ↩
80. Efficacy of endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis versus medication alone for pain in unresectable pancreatic cancer in the oxycodone/fentanyl era: a prospective randomized controlled study. Gastrointest Endosc. 2020;92:120–130. DOI: 10.1016/j.gie.2020.01.011. Източник ↩
81. Carrier M, et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (AVERT). N Engl J Med. 2019;380:711–719. DOI: 10.1056/NEJMoa1814468. Източник ↩
82. National Institute for Health and Care Excellence. Pancreatic cancer in adults: diagnosis and management (NG85). 2018. Използвана само за сравнение. Източник ↩
83. Ko AH, Malafa MP, et al. Pancreatic Adenocarcinoma, Version 4.2026, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2026;24(10):e260046. DOI: 10.6004/jnccn.2026.0046. Източник ↩
84. Conroy T, Pfeiffer P, Vilgrain V, et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(11):987–1002. Пълният текст не беше достъпен; препоръките са цитирани чрез [2]. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.08.009. Източник ↩
85. Cao K, et al.; PANDA. Large-scale pancreatic cancer detection via non-contrast CT and deep learning. Nat Med. 2023;29:3033–3043. DOI: 10.1038/s41591-023-02640-w. Източник ↩
86. Rojas LA, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023;618:144–150. DOI: 10.1038/s41586-023-06063-y. Източник ↩
87. Sethna Z, et al. RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer. Nature. 2025;639:1042–1051. DOI: 10.1038/s41586-024-08508-4. Източник ↩
88. Регистрирани проучвания (ClinicalTrials.gov, статус към 20.10.2026): IMCODE003 (NCT05968326), RASolute 303 (NCT07491445), RASolute 304 (NCT07252232). IMCODE003 · RASolute 303 · RASolute 304 ↩