Саркоми и GIST, част 5: костни саркоми и живот след сарком

1. Колко редки са костните саркоми и кой боледува

Първичните костни саркоми са под 0,2% от всички карциноми, с честота около 0,8–0,9 на 100 000 души годишно [1]. Британското ръководство дава около 8,5 случая на милион в Европа и около 580 нови случая годишно в Англия [8].

• Остеосаркомът е най-честият: около 0,3 на 100 000 годишно, 0,8–1,1 на 100 000 на 15–19 години, с втори пик през седмото–осмото десетилетие [1].
• Саркомът на Юинг е третият по честота (около 0,1 на 100 000), с медиана на възрастта 15 години; около половината възникват в костите на крайниците [1]. Определя се от генна фузия: EWSR1–FLI1 в около 85% и EWSR1–ERG в около 10% [1][2].
• Конвенционалният хондросарком е най-честият костен сарком при възрастни [1]; NCCN го описва като над 40% от новите костни карциноми, по-чест след 50 години [2]. Около половината от централните хондросаркоми носят мутация в IDH1 или IDH2 [1].

Упоритата, несвързана с движение нощна болка в кост изисква образно изследване; подуването често е по-късен белег [1]. ESMO изисква първоначалната оценка да се извърши в референтен център за саркоми [IV, B]; NCCN поставя биопсията в центъра, който ще проведе окончателното лечение, преди каквато и да е операция или фиксация [1][2]. Каналът на биопсията се маркира и по-късно се резецира [1]. Защо първата стъпка е решаваща, е темата на част 1; биопсията и хирургичните принципи — на част 2.

2. Пътят на пациента в практиката

1. Съмнение. Нощна костна болка или подуване → рентгенография и насочване към референтен център преди биопсия [1].
2. Биопсия. По планирания оперативен достъп; при сарком на Юинг молекулярното потвърждение е задължително [V, A] [1][2].
3. Разклонение по диагноза.
   • Остеосарком с висока степен → химиотерапия, широка резекция, химиотерапия (раздел 3).
   • Сарком на Юинг → VDC/IE, локален контрол, консолидация (раздел 6).
   • Хондросарком → хирургия според степента и локализацията (раздел 7).
4. Преди първия курс химиотерапия → консултация за фертилитет (раздел 11) [7].
5. След лечението → проследяване за рецидив и метастази в бял дроб, плюс план за късните ефекти (раздели 9–10) [1][2].

3. Остеосарком: как химиотерапията промени прогнозата

Повратният момент е малко рандомизирано проучване (MIOS): при 36 рандомизирани пациенти адювантната химиотерапия повиши двегодишната безрецидивна преживяемост от 17% на 66% [9]. ESMO обобщава ефекта като ръст от под 20% само с операция до над 60% с химиотерапия и операция [1]; британското ръководство — от 10–20% до около 60% [8].

Днес лечението с лечебна цел на високостепенния остеосарком е мултимодално: химиотерапия и операция [II, A] [1]. NCCN предпочита неоадювантна химиотерапия преди широката резекция (категория 1) [2]. Химиотерапията преди операцията не е доказано по-добра от тази след нея, но позволява да се оцени прогностичният хистологичен отговор [1][8]. Активните лекарства са доксорубицин, цисплатин, високодозов метотрексат и ифосфамид [I, A]; при пациенти над 40 години ESMO предпочита режими без високодозов метотрексат [III, B] [1]. NCCN дава категория 1 и на MAP (метотрексат, доксорубицин, цисплатин), и на цисплатин–доксорубицин, като MAP е предпочитан под 40 години [2]. По NCCN около 60–70% от пациентите без видими метастази се излекуват, а около 90% могат да бъдат оперирани с крайник-съхраняваща операция [2].

Какво показа EURAMOS-1

EURAMOS-1 регистрира 2260 пациенти от 326 центъра в 17 държави; половината имаха добър хистологичен отговор (≥ 90% некроза) [10]. За всички регистрирани петгодишната обща преживяемост беше 71% (95% CI 68–73), а преживяемостта без събитие — 54% (52–56) [11]. Слабият отговор при локализирана болест увеличава риска от събитие (HR 2,13; 1,76–2,58) [11].

• Слаб отговор: добавянето на ифосфамид и етопозид (MAPIE) при 618 пациенти не подобри преживяемостта без събитие (HR 0,98; 0,78–1,23), но удвои тежката нехематологична токсичност степен 4 (24% срещу 12%) [3].
• Добър отговор: поддържащ пегилиран интерферон при 716 пациенти не даде значима полза (HR 0,83; 0,61–1,12; p = 0,214) [12].
• Золедронова киселина към химиотерапията (OS2006, 318 пациенти) не помогна: тригодишна преживяемост без събитие 57,1% срещу 63,4% (HR 1,36; 0,95–1,96); проучването е спряно поради безполезност [13].

Затова ESMO не препоръчва интерферон, MAPIE при слаб отговор и золедронова киселина извън клинични проучвания [I, D] [1]. NCCN все още допуска при слаб отговор продължаване на същия режим или смяна (категория 3), като едновременно отбелязва, че такива смени досега не са успешни [2].

4. Мифамуртид: одобрен в Европа, не в САЩ

Мифамуртид (мурамил трипептид) стимулира вродения имунитет. В проучването INT-0133 (662 пациенти, факториален дизайн 2×2) добавянето му повиши шестгодишната обща преживяемост от 70% на 78% (HR 0,71; 0,52–0,96; p = 0,03), но ползата за преживяемостта без събитие не беше значима (p = 0,08) [15]. В метастатичната кохорта (91 пациенти) разликата не беше значима (петгодишна преживяемост без събитие 42% срещу 26%; p = 0,23) [16].

EMA разреши мифамуртид на 6 март 2009 г. [17]; ESMO описва одобрението като ограничено до пациенти под 30 години с напълно резециран локализиран остеосарком [1]. В САЩ одобрение от FDA няма [4], а текстът на NCCN v2.2025 не го споменава [2]. ESMO отбелязва, че няма консенсус за употребата му [II, C]: има само едно рандомизирано проучване, ефектът върху преживяемостта без събитие не е значим, а разликата изглежда ограничена до рамената с ифосфамид [1]. Британското ръководство го допуска като опция, но нарича ползата с MAP „неясна“ [8].

Нерандомизиран италиано-испански анализ (398 пациенти, 2025) намери по-добра петгодишна преживяемост без събитие при високорисковите пациенти с мифамуртид (71,4% срещу 58,3%; p = 0,014), но не и в многовариантния анализ (p = 0,059) [4]. Френско рандомизирано проучване фаза 2 (Sarcome-13, 60 пациенти) все още тече [18]. Достъпът и реимбурсирането в България не са проверени за тази статия.

5. Рецидив на остеосаркома и нови лекарства

След рецидив петгодишната преживяемост е под 20% [1]. Лечението е предимно хирургично при изолирани белодробни метастази или локален рецидив [IV, B]; над една трета от пациентите с пълна втора хирургична ремисия живеят над 5 години [1].

Регорафениб забави прогресията в две малки рандомизирани проучвания фаза 2: в SARC024 (42 пациенти) медианата на преживяемост без прогресия беше 3,6 срещу 1,7 месеца (HR 0,42; 0,21–0,85) [19], а в REGOBONE 65% срещу 0% бяха без прогресия на 8-ата седмица [20]. Полза за общата преживяемост не е показана (кросоувър). Кабозантиниб в едноръкавното CABONE даде частичен отговор при 12% от пациентите с остеосарком и 26% със сарком на Юинг [21]. Тук ръководствата се разминават: NCCN дава на регорафениб категория 1 като втора линия, а ESMO го включва само сред лекарствата с предварителни или частични данни (в допълнителна таблица, която не е прочетена за тази статия) [2][1].

6. Сарком на Юинг: същите лекарства, по-нагъсто

Около една четвърт от пациентите имат метастази при диагнозата; при множествени костни метастази петгодишната преживяемост е под 20%, а при изолирани белодробни — 50–60% [1]. Без химиотерапия историческата петгодишна преживяемост е под 10%; днес тя е около 60–75% при локализирана и 20–40% при метастатична болест [1].

• Интервална компресия. В AEWS0031 (568 пациенти) същите лекарства, давани през 2 вместо през 3 седмици, повишиха преживяемостта без събитие (5 години: 73% срещу 65%). Ползата се запазва на 10 години (70% срещу 61%; обща преживяемост 76% срещу 69%), без повече вторични злокачествени заболявания [22].
• Европа срещу САЩ. EURO EWING 2012 (640 пациенти) сравни пряко европейския режим VIDE с американския интервално компресиран VDC/IE: тригодишна преживяемост без събитие 67% срещу 61% в полза на VDC/IE (HR 0,71; 95% кредибилен интервал 0,55–0,92; байесов дизайн), с по-малко фебрилна неутропения (58% срещу 74%) и по-кратко лечение [5].
• Добавки без полза. VTC в AEWS1031 (петгодишна преживяемост без събитие 78% срещу 79%) [23], ганитумаб при метастатична болест (HR 1,00; 0,76–1,33) [24] и золедронова киселина в Ewing 2008R1 (HR 0,74; 0,43–1,28) [25] и в EURO EWING 2012 R2 (HR 0,92; 0,64–1,31) [26].

Днес и ESMO [I, B], и NCCN (категория 1) определят интервално компресирания VDC/IE като предпочитан първи режим [1][2]. Лечението обикновено продължава 10–12 месеца [1].

Високодозова химиотерапия (BuMel)

При високорисков локализиран сарком на Юинг след индукция с VIDE високодозовите бусулфан и мелфалан с автоложна трансплантация подобриха преживяемостта без събитие (HR 0,64; 0,43–0,95; 8 години: 60,7% срещу 47,1%) и общата преживяемост (HR 0,63; 0,41–0,95) [27]. При изолирани белодробни метастази BuMel не беше по-добър от стандартна химиотерапия с облъчване на белите дробове (HR за събитие 0,79; 0,56–1,10) [28]. ESMO допуска BuMel при подбрани пациенти със слаб отговор на VIDE и/или обем на тумора над 200 ml; степента на препоръката е дадена различно в самото ръководство — [I, B] в таблицата с препоръки и [II, A] в текста [1]. Ролята на BuMel след VDC/IE не е изследвана [1][8]; в текста на NCCN не е открита изрична препоръка [2].

Локален контрол и рецидив

При възможност за пълна резекция се предпочита операция [IV, A]; самостоятелна лъчетерапия — когато операцията е невъзможна или твърде инвалидизираща [IV, A]; следоперативна лъчетерапия — при неадекватни граници, обем над 200 ml или слаб отговор [IV, B] [1]. NCCN настоява изборът да е индивидуален [2]. В AEWS1031 локалният неуспех на 5 години е 6%, а при тумори ≥ 200 ml — 11,3% срещу 3,9% [29]. При рецидив ESMO изброява няколко комбинации [III, B] [1]; британското ръководство, позовавайки се на rEECur, поставя на първо място високодозовия ифосфамид, а на последно — гемцитабин–доцетаксел [8]. rEECur няма рецензирана пълна публикация, затова числата му не се цитират.

7. Хондросарком: когато наблюдението е лечение

Повечето конвенционални хондросаркоми са с ниска степен; в костите на крайниците те се наричат атипичен хрущялен тумор (СЗО, 2020). ESMO допуска кюретаж с или без локална адювантна терапия [IV, B] и активно наблюдение при непрогресиращи безсимптомни лезии [V, C] [1]; британското ръководство също позволява първоначално наблюдение [8]. Кокрейн преглед на наблюдателни проучвания при дълги кости не намира разлика в преживяемостта без рецидив между кюретаж и широка резекция (RR 0,98; 0,92–1,04), при по-добра функция и по-малко големи усложнения (RR 0,23; 0,10–0,55); сигурността на доказателствата е ниска до много ниска [30].

Хондросаркомите с висока степен и всички тазови и аксиални тумори изискват широка резекция; лъчетерапията е за нерезектабилни тумори и палиация [IV, B] [1]. Химиотерапията има малка роля, освен при мезенхимния [IV, C] и дедиференцирания [V, C] подтип [1]. Дедиференцираният хондросарком има медиана на преживяемост около 11 месеца в американския регистър SEER [31].

Ивосидениб (перорален инхибитор на мутантния IDH1) показа дълъг контрол при част от пациентите във фаза 1 (медиана на преживяемост без прогресия 5,6 месеца) [32]; при конвенционален хондросарком трима пациенти остават на лечение над 7 години [33]. Рандомизираното проучване фаза 3 CHONQUER (ивосидениб срещу плацебо) набира пациенти [34]. Позицията на NCCN за хондросаркома не е прочетена (не е част от журналната публикация).

8. Крайник-съхраняваща операция, ампутация, ротационопластика

Рандомизирано сравнение между крайник-съхраняваща операция и ампутация при костни саркоми няма. Два мета-анализа на наблюдателни проучвания (256 и 245 пациенти) не показват разлика в преживяемостта и локалния рецидив, а функцията и качеството на живот са сходни или малко по-добри след съхраняване на крайника [2][35][36].

Ендопротезите не са окончателно решение: от 1261 пациенти в една серия 112 по-късно са ампутирани, най-често заради локален рецидив или инфекция [37]. При преживели остеосарком в детска възраст сериозните мускулно-скелетни проблеми са 6,6 пъти по-чести след съхраняване на крайника, отколкото след първична ампутация (RR 6,6; 3,6–13,4), без измерима разлика в общото здравословно състояние [38]. Ротационопластиката, при която глезенът поема ролята на коляното в протезата, дава добро качество на живот и три десетилетия по-късно (33 пациенти, средно проследяване 32,8 години) [39]; проучването е малко и напречно.

9. Проследяване: колко често и колко дълго

Схемите на ESMO, NCCN и британското ръководство са близки (таблицата) [1][2][8]. ESMO изрично пише, че строги указания не могат да се дадат без проспективни проучвания [1]. Късни метастази и рецидиви са възможни и след 10 години, а общоприета крайна точка на проследяването няма [1][8].

Единственото рандомизирано проучване на интензивността (TOSS) включва 500 пациенти със сарком на крайник (костни и на меките тъкани) от един индийски център. Прегледите на 6 месеца не бяха по-лоши от тези на 3 месеца (обща преживяемост 54% срещу 55%), нито рентгенографията на гръдния кош спрямо КТ (56% срещу 53%); 60 от 68 локални рецидива (88%) бяха открити от самите пациенти [6]. Изводът е ограничен (смесени тумори, един център), но подкрепя обучението на пациента.

10. Късни ефекти при млади преживели

Преживелите остеосарком в детска възраст (лекувани 1970–1999 г., 1257 души) имат 3,7 пъти повече хронични заболявания от своите братя и сестри (RR 3,7; 3,2–4,3), а смъртността 20 години след диагнозата е 13,3% (11,7–14,9) [38]. Сред 404 преживели сарком на Юинг до 35 години след диагнозата 84,6% имат хронично заболяване, а 24,0% — нов тумор (злокачествен при 14,3%) [40]. Това са по-стари терапевтични ери; съвременните режими се различават.

• Сърце: след антрациклини над определен кумулативен праг COG препоръчва ехокардиография на всеки 2 години [41].
• Слух: след цисплатин — аудиологично изследване [41]; в проспективна серия 51% от пациентите с остеосарком имат загуба на слуха във високите честоти (над 20 dB при 4–8 kHz) [42].
• Бъбреци: ифосфамидът е рисков фактор за бъбречно увреждане [41].
• Оперираният крайник: годишна рентгенография и ортопедичен преглед — на 6 месеца до завършване на растежа, после годишно [41].

ESMO препоръчва проследяване на късните ефекти над 10 години след лечението, при възможност в клиника за преживели [V, B] [1]. NCCN е по-категоричен: доживотно проследяване и писмен план за преживелия („survivorship prescription“) [2].

11. Фертилитет: разговорът преди първата доза

ESMO препоръчва консултация за фертилитет на всички пациенти в репродуктивна възраст възможно най-рано [III, A]; криоконсервацията на сперма е стандарт [III, A] [7][1]. NCCN изисква консултация за фертилитет, ако ще се прилага цитотоксична химиотерапия [2]. В таблицата на ESMO многокомпонентната химиотерапия при остеосарком или сарком на Юинг при жени под 35 години е с нисък риск (под 20%) за аменорея или овариална недостатъчност — рискът не е нулев и нараства с възрастта и дозата на алкилиращите средства [7].

Ръководствата се разминават за GnRH агонистите: ESMO ги допуска извън карцинома на гърдата [II, C], но никога вместо криоконсервация [V, C] [7]; ASCO (2025) ги предлага само като допълнение при жени с карцином на гърдата и не като заместител на установените методи [43]. ASCO определя криоконсервацията на овариална тъкан като установен метод, а британското ръководство за костни саркоми все още я нарича експериментална [43][8].

12. Къде ръководствата се различават

Азиатско ръководство за костни саркоми с прочетим текст не е намерено (ръководството на Японската ортопедична асоциация не е достъпно с препоръки); единствената азиатска разлика в практиката, която е отразена, е режимът OGS-12 (раздел 3) [14].

13. Защо редките тумори зависят от международни проучвания

За да отговори на един въпрос при остеосаркома, EURAMOS-1 събра четири изследователски групи, 326 центъра и 17 държави; авторите заключават, че за редките тумори са нужни нови модели на сътрудничество [10]. Дълга поредица от проучвания с „добавка“ към стандарта е отрицателна — интерферон, MAPIE, три проучвания със золедронова киселина, ганитумаб, VTC [12][3][13][25][26][24][23]. Отрицателните резултати пазят пациентите от токсичност без полза.

Американското проучване AOST2032 (MAP с или без кабозантиниб, фаза 2/3) е временно спряно за набиране, за да се удължи наблюдението на включените пациенти [44]. За пациента най-практичното следствие е да попита в референтния център дали има подходящо проучване.

14. Ограничения и несигурност

• ESMO е от 2021 г. (по-нова версия не е открита); част от цитираните данни са по-нови от него.
• NCCN е използван само чрез публикацията в JNCCN; алгоритмичните страници и разделът за хондросаркома не са прочетени. Пациентските ръководства на NCCN не са използвани.
• Повечето числа от проучванията са взети от резюметата. Ератите към EURAMOS-1 (добър отговор), AEWS1031 и ASCO 2025 не са проверени.
• Данните на CCSS са за пациенти, лекувани 1970–1999 г.; TOSS смесва костни и мекотъканни саркоми; сравненията между крайник-съхраняваща операция и ампутация са наблюдателни.
• Достъпността на мифамуртид и на методите за съхраняване на фертилитета в България не е проверена.

Литература

1. Strauss SJ, Frezza AM, Abecassis N, et al. Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32:1520–1536. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.1995. Източник. Пълен текст. ↩
2. Biermann JS, Hirbe A, Ahlawat S, et al. Bone Cancer, Version 2.2025, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(4):e250017. DOI: 10.6004/jnccn.2025.0017. Източник. Използван е текстът на журналната публикация (дискусия); алгоритмичните страници не са прочетени. ↩
3. Marina NM, Smeland S, Bielack SS, et al. Comparison of MAPIE versus MAP in patients with a poor response to preoperative chemotherapy for newly diagnosed high-grade osteosarcoma (EURAMOS-1): an open-label, international, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:1396–1408. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30214-5. Източник. ↩
4. Palmerini E, Meazza C, Tamburini A, et al. Is there a role for mifamurtide in nonmetastatic high-grade osteosarcoma? Results from the Italian Sarcoma Group (ISG/OS-2) and Spanish Sarcoma Group (GEIS-33) trials. J Clin Oncol. 2025;43:3113–3122. DOI: 10.1200/JCO-25-00210. Източник. ↩
5. Brennan B, Kirton L, Marec-Bérard P, et al. Comparison of two chemotherapy regimens in patients with newly diagnosed Ewing sarcoma (EE2012): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022;400:1513–1521. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01790-1. Източник. ↩
6. Puri A, Ranganathan P, Gulia A, et al. Does a less intensive surveillance protocol affect the survival of patients after treatment of a sarcoma of the limb? Updated results of the randomized TOSS study. Bone Joint J. 2018;100-B:262–268. DOI: 10.1302/0301-620X.100B2.BJJ-2017-0789.R1. Източник. ↩
7. Lambertini M, Peccatori FA, Demeestere I, et al. Fertility preservation and post-treatment pregnancies in post-pubertal cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2020;31:1664–1678. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.006. Източник. Пълен текст. ↩
8. Gerrand C, Amary F, Anwar HA, et al. UK guidelines for the management of bone sarcomas. Br J Cancer. 2025;132:32–48. DOI: 10.1038/s41416-024-02868-4. Източник. Пълен текст; използвано само за сравнение. ↩
9. Link MP, Goorin AM, Miser AW, et al. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity. N Engl J Med. 1986;314:1600–1606. DOI: 10.1056/NEJM198606193142502. Източник. ↩
10. Whelan JS, Bielack SS, Marina N, et al. EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment. Ann Oncol. 2015;26:407–414. DOI: 10.1093/annonc/mdu526. Източник. ↩
11. Smeland S, Bielack SS, Whelan J, et al. Survival and prognosis with osteosarcoma: outcomes in more than 2000 patients in the EURAMOS-1 (European and American Osteosarcoma Study) cohort. Eur J Cancer. 2019;109:36–50. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.11.027. Източник. ↩
12. Bielack SS, Smeland S, Whelan JS, et al. Methotrexate, doxorubicin, and cisplatin (MAP) plus maintenance pegylated interferon alfa-2b versus MAP alone in patients with resectable high-grade osteosarcoma and good histologic response to preoperative MAP: first results of the EURAMOS-1 Good Response randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2015;33:2279–2287. DOI: 10.1200/JCO.2014.60.0734. Източник. Към публикацията има ерата (2016); съдържанието ѝ не е проверено. ↩
13. Piperno-Neumann S, Le Deley MC, Rédini F, et al. Zoledronate in combination with chemotherapy and surgery to treat osteosarcoma (OS2006): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1070–1080. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30096-1. Източник. ↩
14. Bajpai J, Chandrasekharan A, Talreja V, et al. Outcomes in non-metastatic treatment naive extremity osteosarcoma patients treated with a novel non-high dose methotrexate-based, dose-dense combination chemotherapy regimen ‘OGS-12’. Eur J Cancer. 2017;85:49–58. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.08.013. Източник. ↩
15. Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD, et al. Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival — a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2008;26:633–638. DOI: 10.1200/JCO.2008.14.0095. Източник. ↩
16. Chou AJ, Kleinerman ES, Krailo MD, et al. Addition of muramyl tripeptide to chemotherapy for patients with newly diagnosed metastatic osteosarcoma: a report from the Children’s Oncology Group. Cancer. 2009;115:5339–5348. DOI: 10.1002/cncr.24566. Източник. ↩
17. European Medicines Agency. Mepact (mifamurtide): European public assessment report (EPAR), EMEA/H/C/000802; разрешение за употреба от 6 март 2009 г. Източник ↩
18. ClinicalTrials.gov. Sarcome-13/OS2016: mifamurtide в остеосаркома, рандомизирано проучване фаза 2. NCT03643133. Проверено на 29.10.2026. Източник ↩
19. Davis LE, Bolejack V, Ryan CW, et al. Randomized double-blind phase II study of regorafenib in patients with metastatic osteosarcoma. J Clin Oncol. 2019;37:1424–1431. DOI: 10.1200/JCO.18.02374. Източник. ↩
20. Duffaud F, Mir O, Boudou-Rouquette P, et al. Efficacy and safety of regorafenib in adult patients with metastatic osteosarcoma: a non-comparative, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2019;20:120–133. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30742-3. Източник. ↩
21. Italiano A, Mir O, Mathoulin-Pelissier S, et al. Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21:446–455. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30825-3. Източник. ↩
22. Cash T, Krailo MD, Buxton AB, et al. Long-term outcomes in patients with localized Ewing sarcoma treated with interval-compressed chemotherapy on Children’s Oncology Group study AEWS0031. J Clin Oncol. 2023;41:4724–4728. DOI: 10.1200/JCO.23.00053. Източник. ↩
23. Leavey PJ, Laack NN, Krailo MD, et al. Phase III trial adding vincristine-topotecan-cyclophosphamide to the initial treatment of patients with nonmetastatic Ewing sarcoma: a Children’s Oncology Group report. J Clin Oncol. 2021;39:4029–4038. DOI: 10.1200/JCO.21.00358. Източник. Към публикацията има ерата (2022); съдържанието ѝ не е проверено. ↩
24. DuBois SG, Krailo MD, Glade-Bender J, et al. Randomized phase III trial of ganitumab with interval-compressed chemotherapy for patients with newly diagnosed metastatic Ewing sarcoma: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2023;41:2098–2107. DOI: 10.1200/JCO.22.01815. Източник. ↩
25. Koch R, Haveman L, Ladenstein R, et al. Zoledronic acid add-on therapy for standard-risk Ewing sarcoma patients in the Ewing 2008R1 trial. Clin Cancer Res. 2023;29:5057–5068. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1966. Източник. ↩
26. Bernadette B, Kirton L, Marec-Bérard P, et al. [авторът е изписан така в PubMed] Addition of zoledronic acid to consolidation chemotherapy in Ewing sarcoma — EURO EWING 2012 (EE2012): an international, open-label, randomised controlled phase III trial. Br J Cancer. 2026;134:1393–1402. DOI: 10.1038/s41416-026-03367-4. Източник. ↩
27. Whelan J, Le Deley MC, Dirksen U, et al. High-dose chemotherapy and blood autologous stem-cell rescue compared with standard chemotherapy in localized high-risk Ewing sarcoma: results of Euro-E.W.I.N.G.99 and Ewing-2008. J Clin Oncol. 2018;36:3110 и сл. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.2516. Източник. ↩
28. Dirksen U, Brennan B, Le Deley MC, et al. High-dose chemotherapy compared with standard chemotherapy and lung radiation in Ewing sarcoma with pulmonary metastases: results of the European Ewing Tumour Working Initiative of National Groups, 99 trial and EWING 2008. J Clin Oncol. 2019;37:3192–3202. DOI: 10.1200/JCO.19.00915. Източник. ↩
29. Ahmed SK, Binitie O, Krailo M, et al. Factors associated with primary site local therapy in patients with nonmetastatic Ewing sarcoma treated with interval-compressed chemotherapy: a report from the Children’s Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2026;125:521–529. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2025.11.010. Източник. ↩
30. Dierselhuis EF, Goulding KA, Stevens M, et al. Intralesional treatment versus wide resection for central low-grade chondrosarcoma of the long bones. Cochrane Database Syst Rev. 2019;3:CD010778. DOI: 10.1002/14651858.CD010778.pub2. Източник. ↩
31. Amer KM, Munn M, Congiusta D, et al. Survival and prognosis of chondrosarcoma subtypes: SEER database analysis. J Orthop Res. 2020;38:311–319. DOI: 10.1002/jor.24463. Източник. ↩
32. Tap WD, Villalobos VM, Cote GM, et al. Phase I study of the mutant IDH1 inhibitor ivosidenib: safety and clinical activity in patients with advanced chondrosarcoma. J Clin Oncol. 2020;38:1693–1701. DOI: 10.1200/JCO.19.02492. Източник. ↩
33. Tap WD, Cote GM, Burris H, et al. Phase I study of the mutant IDH1 inhibitor ivosidenib: long-term safety and clinical activity in patients with conventional chondrosarcoma. Clin Cancer Res. 2025;31:2108–2114. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-4128. Източник. ↩
34. ClinicalTrials.gov. CHONQUER: ивосидениб срещу плацебо при IDH1-мутирал хондросарком, проучване фаза 3. NCT06127407. Проверено на 29.10.2026. Източник ↩
35. Mei J, Zhu XZ, Wang ZY, et al. Functional outcomes and quality of life in patients with osteosarcoma treated with amputation versus limb-salvage surgery: a systematic review and meta-analysis. Arch Orthop Trauma Surg. 2014;134:1507–1516. DOI: 10.1007/s00402-014-2086-5. Източник. ↩
36. Banskota N, Lei S, Yuan D, et al. Comparing quality of life in lower extremity tumor patients undergoing limb salvage surgery and amputation: a meta-analysis. Front Oncol. 2023;13:1201202. DOI: 10.3389/fonc.2023.1201202. Източник. ↩
37. Jeys LM, Grimer RJ, Carter SR, et al. Risk of amputation following limb salvage surgery with endoprosthetic replacement, in a consecutive series of 1261 patients. Int Orthop. 2003;27:160–163. DOI: 10.1007/s00264-003-0429-x. Източник. ↩
38. Becktell K, Chen Y, Yasui Y, et al. Long-term outcomes among survivors of childhood osteosarcoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Pediatr Blood Cancer. 2024;71:e31189. DOI: 10.1002/pbc.31189. Източник. ↩
39. Krebbekx GGJ, Duivenvoorden MJC, Sierevelt IN, et al. Good quality of life 3 decades after rotationplasty: a cross-sectional study. J Bone Joint Surg Am. 2026. DOI: 10.2106/JBJS.25.01227. Източник. ↩
40. Marina NM, Liu Q, Donaldson SS, et al. Longitudinal follow-up of adult survivors of Ewing sarcoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer. 2017;123:2551–2560. DOI: 10.1002/cncr.30627. Източник. ↩
41. Children’s Oncology Group. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers, Version 6.0. Октомври 2023. Източник ↩
42. Stöhr W, Langer T, Kremers A, et al. Cisplatin-induced ototoxicity in osteosarcoma patients: a report from the late effects surveillance system. Cancer Invest. 2005;23:201–207. DOI: 10.1081/CNV-200055951. Източник. ↩
43. Su HI, Lacchetti C, Letourneau J, et al. Fertility preservation in people with cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2025;43:1488–1515. DOI: 10.1200/JCO-24-02782. Източник. Използвано е резюмето; към публикацията има две ерата, съдържанието им не е проверено. ↩
44. ClinicalTrials.gov. COG AOST2032: MAP с или без кабозантиниб при остеосарком, проучване фаза 2/3. NCT05691478. Проверено на 29.10.2026. Източник ↩