Д-р Ясен Тодоров Д-р Ясен ТодоровОнкологична хирургия
Чернова · очаква специализиран медицински преглед · не е окончателна клинична препоръка

Серия карцином на стомаха · Част 6 от 9

Рак на стомаха, част 6: химио- и имунотерапия преди и след операцията

FLOT и дурвалумаб, източноазиатският адювантен път, отрицателните проучвания с лъчетерапия, рестадиране и туморен регрес, MSI-high и HER2, и къде се различават S3, ESMO, JGCA и KGCA

Д-р Ясен ТодоровЗа лекари и специализанти · разбираемо и за информирани пациенти
Имунотерапия: MATTERHORN ↓Изток срещу Запад ↓
Схема на два пътя при локално напреднал карцином на стомаха. Запад: FLOT, днес и с дурвалумаб, преди операцията, рестадиране с КТ и гастроскопия, гастректомия с D2 дисекция и оценка на регресията, после FLOT и дурвалумаб, следван от дурвалумаб самостоятелно. Изток (Япония): първо гастректомия с D2 дисекция, после S-1 за една година при стадий II или двойна комбинация при стадий III. Изключение: при MSI-high/dMMR се изследва имунотерапия преди операцията.
Фигура 1 / Запад и ИзтокСхема · Не е в мащаб
FLOT ± дурвалумабЗападен стандарт при ≥ cT3 и/или N+
Изток: първо операцияАдювантна химиотерапия в Япония
54 източникаРъководства, RCT и мета-анализи
Серия „Рак на стомаха“ · всички 9 части

При локално напреднал, резектабилен карцином на стомаха операцията сама рядко е достатъчна. Шестата част от поредицата разглежда системното лечение около гастректомията: периоперативната химиотерапия (FLOT), добавянето на имунотерапия (дурвалумаб), източноазиатския път „първо операция, после химиотерапия“, отрицателните проучвания с лъчетерапия и изключенията (MSI-high, HER2). Всеки ефект е даден в абсолютни числа заедно със сравнителната група.

Текстът се отнася за неметастатичен аденокарцином на стомаха и на езофагогастралния преход (ЕГП) с показание за радикална резекция. Ендоскопското лечение на ранния карцином е тема на част 4, самата операция — на част 5, а метастатичната болест — на част 7. Материалът е образователен и не замества индивидуалното решение на мултидисциплинарния туморен борд.

Най-важното

  • При ≥ cT3 и/или N+ германската S3 насока изисква периоперативна химиотерапия (препоръка 11.2, степен A) [1]; FLOT удължи медианата на преживяемост от 35 на 50 месеца спрямо ECF/ECX във FLOT4 [2].
  • Добавянето на дурвалумаб към FLOT в MATTERHORN подобри преживяемостта без събития (двугодишна 67,4% срещу 58,5%) и общата преживяемост (HR 0,78) [3][4]. Препоръка 11.4 на S3 („без антитела преди операцията извън проучвания“) е изпреварена от тези данни.
  • В Япония стандартът остава операция и след това адювантна химиотерапия; за неоадювантна химиотерапия JGCA няма ясна препоръка [5]. Корея приема и двата пътя [6].
  • Добавянето на лъчетерапия към съвременна химиотерапия не удължи живота нито преди операцията (TOPGEAR), нито след нея (CRITICS, ARTIST 2) [7][8][9].
  • По-голямото свиване на тумора не гарантира по-дълъг живот: TOPGEAR, Neo-AEGIS и KEYNOTE-585 увеличиха пълния патологичен отговор без доказана полза за преживяемостта [7][10][11].
  • При MSI-high/dMMR (около 8% от операбилните тумори) имунотерапията преди операцията дава пълен патологичен отговор при около 6 от 10 в малки проучвания фаза II; рандомизирани данни няма [12][13][14].

1. Клиничен контекст: защо лечение около операцията

Обосновката е, че след радикална гастректомия рецидивите се дължат на микрометастази, които операцията не може да отстрани. Системното лечение преди операцията (неоадювантно) действа върху тях рано и може да намали тумора; лечението след операцията (адювантно) е насочено към остатъчната болест. Комбинацията „преди и след“ се нарича периоперативна терапия [1][5].

Първото доказателство дойде от британското проучване MAGIC: при 503 пациенти с операбилен аденокарцином на стомаха, ЕГП или долния хранопровод периоперативна химиотерапия по схемата ECF повиши петгодишната преживяемост от 23% на 36% (HR 0,75; 95% CI 0,60–0,93), без да увеличи следоперативните усложнения (46% срещу 45%) [15]. Френското проучване ACCORD07 с цисплатин и 5-FU показа същата посока: 38% срещу 24% на пет години (HR 0,69; 0,50–0,95), като повечето пациенти бяха с тумори на ЕГП или долния хранопровод [16]. Мета-анализ на 14 рандомизирани проучвания (n = 2422) намери относително намаление на риска от смърт с около една пета (HR 0,81; 0,73–0,89) при предоперативна химио(лъче)терапия спрямо операция самостоятелно [17].

Практически аргумент в полза на предоперативната част е, че значителна част от пациентите не получават следоперативното лечение. В CRITICS следоперативна терапия започнаха 59–62% от пациентите [8].

2. Терапевтичен алгоритъм

  1. Стадиране и биомаркери преди решението (част 3): cTNM, изключване на перитонеална дисеминация, MSI/dMMR, HER2 и PD-L1 CPS. Решението се взема от туморния борд.
  2. cT1 N0: ендоскопска резекция или операция без системно лечение (части 4 и 5).
  3. cT2 N0: периоперативна химиотерапия може да се обсъди (S3 11.1, степен 0); около 20% от пациентите във FLOT4 са били cT2, а самостоятелно проучване за cT2N0 няма [1].
  4. ≥ cT3 и/или N+, MSS/pMMR: периоперативна FLOT (S3 11.2, степен A) [1]; комбинацията FLOT + дурвалумаб е одобрена от FDA (2025) и има положително становище на CHMP в ЕС (2026) [18][19]. При непоносимост към три медикамента — двойна комбинация на основата на оксалиплатин [20].
  5. Аденокарцином на ЕГП: периоперативна FLOT или неоадювантна лъчехимиотерапия по CROSS; S3 ги поставя наравно (11.3), ESOPEC е в полза на FLOT (раздел 4) [1][21].
  6. Рестадиране след края на предоперативната терапия с КТ и езофагогастродуоденоскопия (S3 11.6, степен A) [1].
  7. Гастректомия с D2 дисекция и патологична оценка на регресията (S3 11.8) [1].
  8. След операцията: продължаване на същия режим при отговор и поносимост; при прогресия по време на предоперативното лечение — не (S3 11.9–11.11, експертен консенсус) [1].
  9. Ако операцията е била първа (стадий II–III): адювантна химиотерапия, както я препоръчват JGCA, KGCA и ESMO [5][6][20].

3. От MAGIC до FLOT: западният стандарт

Германското проучване FLOT4 (n = 716; около 46% стомах и 54% ЕГП, ≥ cT2 и/или N+) сравни FLOT (5-FU, левковорин, оксалиплатин, доцетаксел) с MAGIC-подобната ECF/ECX. Медианата на общата преживяемост беше 50 срещу 35 месеца (HR 0,77; 0,63–0,94), а сериозните нежелани събития, свързани с лечението, бяха еднакво чести (27% и в двете рамена) [2][1]. Във фаза II на същото проучване FLOT доведе до пълна патологична регресия при 16% срещу 6% [22].

Германската S3 цитира фаза III на FLOT4 с препратка към статията от фаза II (Lancet Oncol 2016); резултатите за преживяемост са в Lancet 2019 [2][22].

Ключови рандомизирани проучвания на периоперативна терапия (Запад)
ПроучванеСравнениеРезултатКоментар
MAGIC (2006), n = 503ECF преди и след срещу операция5-год. ОП 36% срещу 23%; HR 0,75 [15]Режимът вече не се използва
ACCORD07 (2011), n = 224Цисплатин + 5-FU срещу операция5-год. ОП 38% срещу 24%; HR 0,69 [16]Предимно ЕГП и долен хранопровод
FLOT4 (2019), n = 716FLOT срещу ECF/ECXМедиана ОП 50 срещу 35 мес.; HR 0,77 [2]Без повече тежка токсичност
MATTERHORN (2025–2026), n = 948FLOT + дурвалумаб срещу FLOT + плацебо2-год. EFS 67,4% срещу 58,5%; HR 0,71; ОП HR 0,78 [3][4]Двойно сляпо; стадий II–IVA
KEYNOTE-585 (2024–2025), n = 804Пембролизумаб + химиотерапия срещу плацебоEFS HR 0,81, не достигна прага; ОП HR 0,86 (0,71–1,06) [11][23]Основната кохорта — предимно цисплатинов дублет
TOPGEAR (2024), n = 574+ предоперативна лъчехимиотерапияМедиана ОП 46 срещу 49 мес.; HR 1,05 [7]pCR 17% срещу 8% без полза за ОП

4. Езофагогастрален преход: FLOT или CROSS

При аденокарцином на долния хранопровод и ЕГП конкурентът на FLOT е неоадювантната лъчехимиотерапия по CROSS. CROSS е сравнен с операция самостоятелно (десетгодишна преживяемост 38% срещу 25%; HR 0,70), а не с FLOT [24]. Директното сравнение ESOPEC (n = 438, аденокарцином на хранопровода, включително ЕГП) показа тригодишна преживяемост 57,4% с FLOT срещу 50,7% с CROSS (HR 0,70; 0,53–0,92) и преживяемост без прогресия 51,6% срещу 35,0% [21]. Нежеланите събития ≥ 3 степен бяха по-чести с FLOT (58,0% срещу 50,0%), а 90-дневната следоперативна смъртност — по-ниска (3,1% срещу 5,6%) [21].

Ирландското Neo-AEGIS не намери разлика в преживяемостта между CROSS и периоперативна химиотерапия (тригодишна 57% срещу 55%; HR 1,03; 0,77–1,38), но повечето пациенти в химиотерапевтичното рамо получиха по-стария режим [10]. Систематичен преглед от 2026 г. оценява сигурността на доказателствата за предимство на FLOT като умерена, защото те почиват основно на едно отворено проучване [25]. S3 запазва двата подхода равностойни (11.3, „редът не означава ранжиране“), а в ESOPEC рамото CROSS не включва адювантен ниволумаб [1].

5. Лъчетерапия при карцином на стомаха: отрицателни проучвания

Американската практика на следоперативна лъчехимиотерапия произлиза от INT-0116 (медиана на преживяемост 36 срещу 27 месеца), където D2 дисекция е извършена само при около 10% от пациентите [26][1]. След адекватна операция и съвременна химиотерапия лъчетерапията не добави полза:

  • TOPGEAR: предоперативна лъчехимиотерапия към периоперативна химиотерапия — без полза за преживяемостта (HR 1,05; 0,83–1,31) [7].
  • CRITICS: следоперативна лъчехимиотерапия вместо химиотерапия след предоперативна химиотерапия — медиана 37 срещу 43 месеца (HR 1,01; 0,84–1,22) [8].
  • ARTIST и ARTIST 2: след D2 резекция без предоперативно лечение добавянето на лъчетерапия не намали рецидивите (ARTIST 2: SOX срещу SOX с лъчетерапия, HR 0,971) [27][9].
  • Китайско RCT (2026), n = 620: T4 или N+ след D2 — преживяемост без заболяване HR 0,98 (0,73–1,33), обща преживяемост HR 0,86 (0,60–1,23) [28].

Корейската насока от 2024 г. е условно против рутинна следоперативна лъчехимиотерапия при стадий II–III [6], докато текстът на S3 допуска, че туморният борд „може“ да постави такава индикация след D2 резекция без предоперативна химиотерапия [1]. Това не се отнася за лъчетерапия при кървене или за CROSS при ЕГП.

6. Източноазиатският път: първо операция, после химиотерапия

В Япония, Корея и Китай стандартът се изгради върху рандомизирани проучвания на адювантна химиотерапия след D2 гастректомия. В ACTS-GC (n = 1059, стадий II/III) една година S-1 повиши петгодишната преживяемост от 61,1% на 71,7% (HR 0,669; 0,540–0,828) [29]. В CLASSIC (n = 1035, Корея, Китай, Тайван) шест месеца капецитабин с оксалиплатин (CAPOX) повишиха петгодишната преживяемост от 69% на 78% (HR 0,66; 0,51–0,85) [30]. При стадий III добавянето на доцетаксел към S-1 подобри петгодишната преживяемост в JACCRO GC-07 [31].

Седмото издание на японската насока (JGCA 2025) препоръчва S-1 за една година при pStage II и двойна комбинация (CAPOX, SOX или S-1 с доцетаксел) при pStage III; за неоадювантна химиотерапия при резектабилен напреднал карцином тя няма ясна препоръка (консенсус 89,5%) [5]. Японското JCOG0501 при тумори тип 4 или голям тип 3 не показа полза от предоперативен S-1 с цисплатин (тригодишна преживяемост 62,4% срещу 60,9%) [32].

Две азиатски проучвания все пак приближиха Изтока към предоперативното лечение. В корейското PRODIGY неоадювантен DOS (доцетаксел, оксалиплатин, S-1) преди операция и S-1 подобри осемгодишната преживяемост от 55,1% на 63,0% (коригиран HR 0,72) [33][34]. В китайското RESOLVE (cT4a N+ или T4b) SOX периоперативно или адювантно даде петгодишна преживяемост 60,0% и 61,0% срещу 52,1% с адювантен CAPOX [35][36]. Корейската насока затова допуска неоадювантна химиотерапия („може да се обсъди“, условна препоръка), като адювантната остава силна препоръка [6].

Част от разликата Изток–Запад е хирургична (D2 дисекцията е рутина в Източна Азия, виж част 5), а част е медикаментозна: S-1 е гръбнакът в Азия, а дали FLOT е подходящ за азиатски пациенти, остава неустановено според адаптираната азиатска версия на ESMO [20].

7. Имунотерапия: MATTERHORN и неуспешните опити

В двойно слепото MATTERHORN (948 пациенти, стадий II–IVA, 20 държави) дурвалумаб (анти-PD-L1) беше добавен към FLOT преди и след операцията, последван от дурвалумаб самостоятелно. Двугодишната преживяемост без събития беше 67,4% срещу 58,5% (HR 0,71; 0,58–0,86), а пълният патологичен отговор — 19,2% срещу 7,2% [3]. Окончателният анализ (медиана на проследяване 43 месеца) потвърди полза за общата преживяемост: HR 0,78 (0,63–0,96) [4]. Нежеланите събития 3–4 степен бяха еднакво чести (71,6% срещу 71,2%), операцията се забави еднакво често (10,1% срещу 10,8%), а свързаните с лечението смъртни случаи бяха 6 срещу 2 [3][4]. Медианата на възрастта беше 62 години, така че данните за хора над 75 години са оскъдни [4].

FDA одобри комбинацията на 25 ноември 2025 г. [18]; Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на EMA даде положително становище на 29 януари 2026 г. за възрастни с резектабилен аденокарцином на стомаха или ЕГП, без ограничение по PD-L1 в текста на индикацията [19]. Наличността и реимбурсацията в България не са проучени за тази статия.

Не всички опити с имунотерапия успяха:

  • KEYNOTE-585 (пембролизумаб): pCR 12,9% срещу 2,0%, но преживяемостта без събития не достигна прага за значимост (p = 0,0198 при граница 0,0178); окончателният анализ — обща преживяемост HR 0,86 (0,71–1,06) [11][23].
  • ATTRACTION-5 (Азия, стадий III след D2): адювантен ниволумаб с химиотерапия не намали значимо рецидивите [37].
  • VESTIGE (EORTC, ypN+ и/или R1 след предоперативна химиотерапия): замяната на следоперативната химиотерапия с ниволумаб и ипилимумаб влоши резултата — медиана на преживяемост без заболяване 11,4 срещу 20,8 месеца (HR 1,55; 1,07–2,25); проучването беше прекратено [38].
  • CheckMate 577 (хранопровод и ЕГП с остатъчен тумор след CROSS и операция): адювантният ниволумаб удължи преживяемостта без заболяване; това проучване не е за стомах [39].
  • DANTE (атезолизумаб + FLOT, фаза II/III): повече пълна регресия (24% срещу 15%), данни за преживяемост още няма [40].

8. Рестадиране и туморен регрес

S3 изисква рестадиране с КТ и гастроскопия след края на предоперативната терапия (11.6, степен A), но не препоръчва рутинно междинно рестадиране; по време на лечението се следят клинични признаци като отслабване, повръщане и чувство за пълнота [1]. Възможностите на образната диагностика са ограничени: в японска кохорта (n = 75) КТ след неоадювантна химиотерапия определи правилно T-стадия при 42,7% и N-стадия при 44% [41]. Междинна ендоскопия може да подсказва липса на отговор (негативна предсказваща стойност 93% в кохорта от 47 пациенти), но не е валидиран инструмент за смяна на лечението [42].

След операцията патологът степенува регресията (S3 11.8, степен A). Системата на Becker разграничава степен 1a (без жив тумор), 1b (< 10% остатъчен тумор), 2 (10–50%) и 3 (> 50%) [43][1]. В серия от 480 оперирани пациенти, лекувани предимно с цисплатинови режими преди ерата на FLOT, < 10% остатъчен тумор имаха 21,2%, а > 50% — 53,5% [44]. Регресията и ypN бяха независими прогностични фактори; в MAGIC независим фактор беше само нодалният статус (HR 3,36; 1,70–6,63) [44][45].

Когато лечението не действа

При локална прогресия по време на неоадювантна терапия S3 препоръчва решение от туморния борд, особено за ранна операция (11.7), и забранява продължаване на същия режим след операцията (11.11) — и двете са експертен консенсус [1]. Данни, че смяната на режима при слаб отговор подобрява преживяемостта при карцином на стомаха, няма [1][45]. ПЕТ-насоченият подход от MUNICON е изследван само при ЕГП и не е стандарт [46].

9. Специални групи: MSI-high, HER2, Claudin 18.2, възраст

MSI-high / dMMR

В мета-анализ на индивидуални данни от четири RCT (n = 1556) MSI-high бяха 7,8% от туморите. При тях петгодишната преживяемост беше 75% с химиотерапия и операция срещу 83% с операция самостоятелно (HR 1,50; 0,55–4,12, незначимо), докато при MSS химиотерапията помагаше (62% срещу 53%; HR 0,75) [12]. Експлоративният анализ на MAGIC дори подсказа неблагоприятен ефект на химиотерапията при MSI-high [47], докато в dMMR подгрупата на PRODIGY вреда не беше установена [48]. Числата са малки и въпросът остава спорен.

Имунотерапия самостоятелно преди операцията доведе до пълен патологичен отговор при 58,6% (17/29) в NEONIPIGA (ниволумаб + ипилимумаб) и при 60% в INFINITY (тремелимумаб + дурвалумаб) [13][14]. В нерандомизиран сборен анализ на индивидуални данни (n = 197) pCR беше 61,9% с имунотерапия срещу 3,7% с FLOT, без доказана разлика в преживяемостта засега [49]. Наблюдение без операция при клиничен пълен отговор е изследвано само в кохорта на INFINITY и е експериментално [14]. S3 текстът препоръчва имунохимиотерапия или двойна чекпойнт блокада „да се обмисли“ независимо от статуса на одобрение, докато препоръка 11.5 не допуска биомаркерно насочване извън проучвания [1].

HER2-позитивни тумори

В PETRARCA (фаза II, n = 81) трастузумаб и пертузумаб към FLOT повишиха pCR от 12% на 35%, но тежката диария беше 41% срещу 5%; проучването беше затворено рано, без доказана полза за преживяемостта [50]. Резултатите на EORTC INNOVATION не са публикувани в пълен текст [51]. HER2-насочената периоперативна терапия остава в рамките на клинични проучвания [1][20].

Claudin 18.2

Публикувани резултати за золбетуксимаб или друг анти-Claudin 18.2 медикамент в периоперативен режим няма; има само регистрирани проучвания [52]. Золбетуксимаб е медикамент на метастатичната болест (част 7).

Възрастни и по-крехки пациенти

Големите проучвания включват предимно хора около 60-годишна възраст [4]. Адаптираната азиатска версия на ESMO предпочита оксалиплатинови режими, особено при възрастни пациенти, и допуска двойна комбинация, когато три медикамента са твърде токсични [20]. Функционалният статус е по-полезен ориентир от календарната възраст, но данните са ретроспективни.

10. Изток срещу Запад: сравнение на ръководствата

Таблицата включва само ръководства, чийто текст е прочетен. ESMO е представен чрез адаптираната азиатска версия (ESMO Open 2024), която цитира формулировките на ESMO 2022; пълният текст на ESMO 2022 и живото ръководство (v1.4, септември 2024) не бяха достъпни [20][53]. Текстът на NCCN не е прочетен (достъпно беше само резюмето на v2.2025), затова позициите му не се цитират [54].

Системно лечение около операцията: S3, ESMO, NCCN, JGCA и KGCA (към октомври 2026 г.)
ВъпросГермания · S3 v3.1Европа · ESMO (азиатска адаптация 2024)САЩ · NCCNЯпония · JGCA 7-мо изд.Корея · KGCA 2024
Лечение преди операция при ≥ cT3 / N+Периоперативна химиотерапия „трябва“ (11.2, A); FLOT в текстаПериоперативна химиотерапия при стадий > IB [I, A]Текстът не е прочетенНеоадювантна химиотерапия: няма ясна препоръкаНеоадювантна като част от периоперативна: „може“ (условна)
cT2 N0„Може“ (11.1, степен 0)Периоперативно лечение при стадий > IB—Операция, после стадий-зависимо адювантно лечение—
Имунотерапия преди операцията (дурвалумаб)Антитела „не трябва“ извън проучвания (11.4, A) — преди данните за преживяемост от MATTERHORNНе е разгледана (предхожда MATTERHORN)Текстът не е прочетен——
Адювантна химиотерапия след първична операцияНе е разгледана в глава 11При стадий ≥ II [I, A]Текстът не е прочетенСтандарт: S-1 при pStage II; двойна комбинация при pStage IIIS-1 или CAPOX (силна препоръка)
Следоперативна лъчехимиотерапия„Може“ след D2 без предоперативна химиотерапия (текст)Само при R1 [IV, C]Текстът не е прочетенНе е част от стандартаНе се препоръчва (условно против)
ЕГП: FLOT или CROSSИ двете, без ранжиране (11.3, A)—Текстът не е прочетен——
MSI-high / dMMR11.5: без биомаркерно насочване (EK); текст: имунотерапия преди операцията „да се обмисли“Адювантна химиотерапия „да се обмисли внимателно“ [IV, C]Текстът не е прочетен——
HER2 периоперативноСамо в проучванияНе е стандартТекстът не е прочетен——

„—“ означава, че в прочетените части на съответния текст не е намерена изрична позиция. Главната разлика е последователността: Европа лекува преди и след операцията, Япония оперира първо, а Корея и Китай приемат и двата пътя [1][20][5][6]. И двата подхода се опират на рандомизирани проучвания, но при различни популации, хирургия и медикаменти (S-1 срещу FLOT).

11. Ограничения и несигурност

  • S3 v3.1 е частично остаряла. Нейната доказателствена база приключва около 2024 г.: за MATTERHORN тя цитира само pCR резултатите и очаква данни за преживяемост, KEYNOTE-585 е представено само с междинния анализ, а за TOPGEAR пише, че резултатите „се очакват“, въпреки че проучването е публикувано в 2024 г. [1][4][23][7].
  • При сверяване с първоизточниците част от числата в обосновката на S3 се разминават: Neo-AEGIS е цитирано с HR 1,02 (0,74–1,42) вместо публикуваното 1,03 (0,77–1,38) [10]; за CheckMate 577 доверителният интервал е 0,65–0,86 вместо 0,56–0,86 [39]; за подгрупата ЕГП в мета-анализа на Ronellenfitsch е даден интервал, който не включва собствената точкова оценка [17]; NEONIPIGA е цитирано с грешна препратка (метаанализ за CDH1) [13].
  • Ефектът на дурвалумаб в подгрупи (PD-L1, пол, хистологичен тип) е несигурен; разминаването между индикацията в ЕС (без PD-L1 праг) и други ръководства не е изяснено, защото текстът на NCCN не е прочетен.
  • Към някои публикации има корекции (errata), чието съдържание не е проверено (ACTS-GC 2007, RESOLVE 2021, ATTRACTION-5, CheckMate 577, JACCRO GC-07, MSI анализът на MAGIC); затова резултатите на ATTRACTION-5, CheckMate 577, JACCRO GC-07 и MAGIC-MSI са описани без числа за ефекта, а за ACTS-GC и RESOLVE са използвани по-късните публикации.
  • Пълните текстове на FLOT4, ESOPEC и MATTERHORN (Lancet 2026) не са прочетени; числата са от резюметата. Петгодишната преживяемост във FLOT4, медианите на ESOPEC и тригодишната преживяемост в MATTERHORN не са цитирани, защото не бяха проверени в първоизточника.
  • Данните за MSI-high, HER2 и възрастни пациенти идват от малки, често нерандомизирани проучвания.

12. Практически контролен списък

  1. Преди решението осигурете пълно стадиране и MSI/dMMR, HER2 и PD-L1 CPS (част 3).
  2. Представете пациента на туморен борд преди каквото и да е лечение.
  3. При ≥ cT3 и/или N+ планирайте периоперативна терапия: FLOT, при подходящи пациенти FLOT + дурвалумаб.
  4. При MSI-high/dMMR обсъдете имунотерапия преди операцията, за предпочитане в клинично проучване; наблюдение без операция — само в проучване.
  5. Рестадирайте с КТ и гастроскопия преди операцията; поискайте от патолога степен на регресия и ypN.
  6. Не продължавайте след операцията режим, при който болестта е прогресирала.
  7. Ако операцията е била първа при стадий II–III, планирайте адювантна химиотерапия.
  8. Не добавяйте рутинно лъчетерапия след D2 резекция и съвременна химиотерапия.

Методика и актуалност

Наративен професионален обзор, а не систематичен преглед по PRISMA. Числата са взети от резюметата на цитираните публикации (пълен текст: JGCA 7-мо издание, KGCA 2024, азиатската адаптация на ESMO) и проверени срещу работен регистър на твърденията; числа, известни само от новини или конгресни съобщения, не са използвани. Проверка за ретракции и корекции в PubMed и Europe PMC на 04.10.2026 г. не откри оттеглени публикации; съществуващите корекции са посочени в раздел 11. Германската S3 насока е използвана в пълен текст (глава 11). Регулаторните данни са проверени на сайтовете на FDA и EMA.

Статус
Чернова · pending-specialist-review — не е медицински одобрена
Медицински преглед
Предстои специализиран преглед
Проверени ръководства
S3-Leitlinie Magenkarzinom v3.1 (октомври 2025, глава 11); JGCA 7-мо издание (2025, публикувано 2026); KGCA 2024 (публикувано 2025); Pan-Asian adapted ESMO (2024) — всички в пълен текст, проверени на 04.10.2026. ESMO 2022 и живото ръководство v1.4 (септември 2024): текстът не беше достъпен. NCCN Gastric v2.2025: само резюме; текстът не е прочетен.
Последна редакция
4 октомври 2026 г.
Следващ преглед
Не по-късно от октомври 2027 г. или при нова версия на S3 / ESMO след MATTERHORN

Литература

  1. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Magenkarzinom: Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und des ösophagogastralen Übergangs. Langversion 3.1, октомври 2025. AWMF-Registernummer 032-009OL. Глава 11 „Multimodale Therapie“. Източник ↩
  2. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393:1948–1957. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1. Източник ↩
  3. Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al. Perioperative durvalumab in gastric and gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med. 2025;393:217–230. DOI: 10.1056/NEJMoa2503701. Източник ↩
  4. Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al. Perioperative durvalumab plus FLOT for resectable gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (MATTERHORN): final results of overall survival and event-free survival by pathological response. Lancet. 2026;408:1114–1128. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01254-7. Източник ↩
  5. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2025 (7th edition). Gastric Cancer. 2026;29:271–299. DOI: 10.1007/s10120-025-01698-4. Източник ↩
  6. Kim IH, Kang SJ, Choi W, et al. Korean Practice Guidelines for Gastric Cancer 2024: an evidence-based, multidisciplinary approach (update of 2022 guideline). J Gastric Cancer. 2025;25:5–114. DOI: 10.5230/jgc.2025.25.e11. Източник ↩
  7. Leong T, Smithers BM, Michael M, et al. Preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer. N Engl J Med. 2024;391:1810–1821. DOI: 10.1056/NEJMoa2405195. Източник ↩
  8. Cats A, Jansen EPM, van Grieken NCT, et al. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:616–628. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30132-3. Източник ↩
  9. Park SH, Lim DH, Sohn TS, et al. A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial. Ann Oncol. 2021;32:368–374. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.017. Източник ↩
  10. Reynolds JV, Preston SR, O'Neill B, et al. Trimodality therapy versus perioperative chemotherapy in the management of locally advanced adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction (Neo-AEGIS): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:1015–1027. DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00243-1. Източник ↩
  11. Shitara K, Rha SY, Wyrwicz LS, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2024;25:212–224. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00541-7. Източник ↩
  12. Pietrantonio F, Miceli R, Raimondi A, et al. Individual patient data meta-analysis of the value of microsatellite instability as a biomarker in gastric cancer. J Clin Oncol. 2019;37:3392–3400. DOI: 10.1200/JCO.19.01124. Източник ↩
  13. André T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability-high gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma: the GERCOR NEONIPIGA phase II study. J Clin Oncol. 2023;41:255–265. DOI: 10.1200/JCO.22.00686. Източник ↩
  14. Raimondi A, Lonardi S, Murgioni S, et al. Tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant or non-operative management strategy of patients with microsatellite instability-high resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the INFINITY study by GONO. Ann Oncol. 2025;36:285–296. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.016. Източник ↩
  15. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355:11–20. DOI: 10.1056/NEJMoa055531. Източник ↩
  16. Ychou M, Boige V, Pignon JP, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial. J Clin Oncol. 2011;29:1715–1721. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.0597. Източник ↩
  17. Ronellenfitsch U, Schwarzbach M, Hofheinz R, et al. Preoperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma: systematic review with meta-analysis combining individual patient and aggregate data. Eur J Cancer. 2013;49:3149–3158. DOI: 10.1016/j.ejca.2013.05.029. Източник ↩
  18. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves durvalumab for resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. 25.11.2025. Източник ↩
  19. European Medicines Agency, CHMP. Summary of opinion (post authorisation): Imfinzi (durvalumab). 29.01.2026. EMADOC-1700519818-2861543. Източник ↩
  20. Shitara K, Fleitas T, Kawakami H, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with gastric cancer. ESMO Open. 2024;9:102226. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.102226. Източник ↩
  21. Hoeppner J, Brunner T, Schmoor C, et al. Perioperative chemotherapy or preoperative chemoradiotherapy in esophageal cancer. N Engl J Med. 2025;392:323–335. DOI: 10.1056/NEJMoa2409408. Източник ↩
  22. Al-Batran SE, Hofheinz RD, Pauligk C, et al. Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AIO): results from the phase 2 part of a multicentre, open-label, randomised phase 2/3 trial. Lancet Oncol. 2016;17:1697–1708. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30531-9. Източник ↩
  23. Shitara K, Rha SY, Wyrwicz L, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as perioperative therapy in locally advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: final analysis of the randomized, phase III KEYNOTE-585 study. J Clin Oncol. 2025;43:3152–3159. DOI: 10.1200/JCO-25-00486. Източник ↩
  24. Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-year outcome of neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery for esophageal cancer: the randomized controlled CROSS trial. J Clin Oncol. 2021;39:1995–2004. DOI: 10.1200/JCO.20.03614. Източник ↩
  25. Hadrich Z, Omrani S, Hajri M, et al. Perioperative FLOT chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy (CROSS protocol) in locally advanced adenocarcinoma of the lower oesophagus and oesophagogastric junction (Siewert types I–II): systematic review and narrative synthesis (SWiM). Front Oncol. 2026;16:1887422. DOI: 10.3389/fonc.2026.1887422. Източник ↩
  26. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med. 2001;345:725–730. DOI: 10.1056/NEJMoa010187. Източник ↩
  27. Lee J, Lim DH, Kim S, et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012;30:268–273. DOI: 10.1200/JCO.2011.39.1953. Източник ↩
  28. Wang X, Yan O, Zhou J, et al. Adjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy after D2 gastrectomy in gastric cancer: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2026;9:e2616154. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2026.16154. Източник ↩
  29. Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J Clin Oncol. 2011;29:4387–4393. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.5908. Източник ↩
  30. Noh SH, Park SR, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1389–1396. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70473-5. Източник ↩
  31. Kodera Y, Yoshida K, Kochi M, et al. Addition of docetaxel to S-1 results in significantly superior 5-year survival outcomes in stage III gastric cancer: a final report of the JACCRO GC-07 study. Gastric Cancer. 2023;26:1063–1068. DOI: 10.1007/s10120-023-01419-9. Източник ↩
  32. Iwasaki Y, Terashima M, Mizusawa J, et al. Gastrectomy with or without neoadjuvant S-1 plus cisplatin for type 4 or large type 3 gastric cancer (JCOG0501): an open-label, phase 3, randomized controlled trial. Gastric Cancer. 2021;24:492–502. DOI: 10.1007/s10120-020-01136-7. Източник ↩
  33. Kang YK, Yook JH, Park YK, et al. PRODIGY: a phase III study of neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, and S-1 plus surgery and adjuvant S-1 versus surgery and adjuvant S-1 for resectable advanced gastric cancer. J Clin Oncol. 2021;39:2903–2913. DOI: 10.1200/JCO.20.02914. Източник ↩
  34. Kang YK, Kim HD, Yook JH, et al. Neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, and S-1 plus surgery and adjuvant S-1 for resectable advanced gastric cancer: updated overall survival outcomes from phase III PRODIGY. J Clin Oncol. 2024;42:2961–2965. DOI: 10.1200/JCO.23.02167. Източник ↩
  35. Zhang X, Liang H, Li Z, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22:1081–1092. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00297-7. Източник ↩
  36. Zhang X, Liang H, Li Z, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): final report of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26:312–319. DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00676-4. Източник ↩
  37. Kang YK, Terashima M, Kim YW, et al. Adjuvant nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for stage III gastric or gastro-oesophageal junction cancer after gastrectomy with D2 or more extensive lymph-node dissection (ATTRACTION-5): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9:705–717. DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00156-0. Източник ↩
  38. Lordick F, Mauer ME, Stocker G, et al. Adjuvant immunotherapy in patients with resected gastric and oesophagogastric junction cancer following preoperative chemotherapy with high risk for recurrence (ypN+ and/or R1): EORTC 1707 VESTIGE study. Ann Oncol. 2025;36:197–207. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.10.829. Източник ↩
  39. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med. 2021;384:1191–1203. DOI: 10.1056/NEJMoa2032125. Източник ↩
  40. Lorenzen S, Götze TO, Thuss-Patience P, et al. Perioperative atezolizumab plus fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel for resectable esophagogastric cancer: interim results from the randomized, multicenter, phase II/III DANTE/IKF-s633 trial. J Clin Oncol. 2024;42:410–420. DOI: 10.1200/JCO.23.00975. Източник ↩
  41. Yoshikawa T, Tanabe K, Nishikawa K, et al. Accuracy of CT staging of locally advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy: cohort evaluation within a randomized phase II study. Ann Surg Oncol. 2014;21 Suppl 3:S385–S389. DOI: 10.1245/s10434-014-3615-8. Източник ↩
  42. Heger U, Bader F, Lordick F, et al. Interim endoscopy results during neoadjuvant therapy for gastric cancer correlate with histopathological response and prognosis. Gastric Cancer. 2014;17:478–488. DOI: 10.1007/s10120-013-0296-0. Източник ↩
  43. Becker K, Mueller JD, Schulmacher C, et al. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer. 2003;98:1521–1530. DOI: 10.1002/cncr.11660. Източник ↩
  44. Becker K, Langer R, Reim D, et al. Significance of histopathological tumor regression after neoadjuvant chemotherapy in gastric adenocarcinomas: a summary of 480 cases. Ann Surg. 2011;253:934–939. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318216f449. Източник ↩
  45. Smyth EC, Fassan M, Cunningham D, et al. Effect of pathologic tumor response and nodal status on survival in the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy trial. J Clin Oncol. 2016;34:2721–2727. DOI: 10.1200/JCO.2015.65.7692. Източник ↩
  46. Lordick F, Ott K, Krause BJ, et al. PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol. 2007;8:797–805. DOI: 10.1016/S1470-2045(07)70244-9. Източник ↩
  47. Smyth EC, Wotherspoon A, Peckitt C, et al. Mismatch repair deficiency, microsatellite instability, and survival: an exploratory analysis of the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) trial. JAMA Oncol. 2017;3:1197–1203. DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.6762. Източник ↩
  48. Hyung J, Cho H, Kim HD, et al. DNA mismatch repair deficiency and outcomes of patients with locally advanced gastric cancer treated with preoperative docetaxel, oxaliplatin, and S-1 plus surgery and postoperative S-1 or surgery plus postoperative S-1: a sub-analysis of the phase 3 PRODIGY trial. Gastric Cancer. 2024;27:110–117. DOI: 10.1007/s10120-023-01434-w. Източник ↩
  49. Raimondi A, Tinè G, Ballhausen A, et al. Neoadjuvant CTLA-4/PD-(L)1 blockade versus surgery +/− chemotherapy in deficient mismatch repair/microsatellite instability-high resectable gastroesophageal adenocarcinoma: individual patient data pooled analysis. J Clin Oncol. 2025;43:3457–3467. DOI: 10.1200/JCO-25-00447. Източник ↩
  50. Hofheinz RD, Merx K, Haag GM, et al. FLOT versus FLOT/trastuzumab/pertuzumab perioperative therapy of human epidermal growth factor receptor 2-positive resectable esophagogastric adenocarcinoma: a randomized phase II trial of the AIO EGA Study Group. J Clin Oncol. 2022;40:3750–3761. DOI: 10.1200/JCO.22.00380. Източник ↩
  51. Wagner AD, Grabsch HI, Mauer M, et al. EORTC-1203-GITCG – the „INNOVATION“-trial: chemotherapy alone versus chemotherapy plus trastuzumab, versus chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab, in the perioperative treatment of HER2 positive gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma (протокол). BMC Cancer. 2019;19:494. DOI: 10.1186/s12885-019-5675-4. Източник ↩
  52. ClinicalTrials.gov. NCT06732856: неоадювантен золбетуксимаб с DOS при локално напреднал карцином на стомаха (фаза Ib/II). Регистрация без публикувани резултати, проверено 04.10.2026. Източник ↩
  53. Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33:1005–1020. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.07.004. Източник (пълният текст не беше достъпен; цитиран само като версия) ↩
  54. Ajani JA, D'Amico TA, Bentrem DJ, et al. Gastric cancer, version 2.2025, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23:169–191. DOI: 10.6004/jnccn.2025.0022. Източник (прочетено само резюмето) ↩
Продължете с темата

Още от хирургичната практика

Стомашна хирургияГастректомияКъм урока ↗Колоректална онкологияХимиотерапия след (и преди) операция на колонаКъм свързаната публикация ↗