Рак на черния дроб и жлъчните пътища, част 3: резекция, аблация и трансплантация

1. Трите пътя и защо черният дроб решава

Повечето ХЦК растат в цирозен черен дроб, затова изборът изисква „многомерна оценка на тумора и на нетуморните фактори“ [2]. ESMO силно препоръчва ранният и междинният стадий да се обсъждат от мултидисциплинарен екип [II, A] [1]; AASLD — също [2]. Оценяват се четири неща: функцията на черния дроб (Child-Pugh, ALBI), порталната хипертония, обемът на остатъка и общото състояние.

Клинично значима портална хипертония (КЗПХ) е градиент на чернодробното венозно налягане (HVPG) ≥10 mmHg; при липса на измерване AASLD използва като заместители варици, асцит и тромбоцити под 100 × 10⁹/L [2]. ESMO препоръчва оценка по Baveno VII индиректно или инвазивно [III, A] [1]. В мета-анализ на 11 наблюдателни проучвания КЗПХ преди резекция е свързана с по-висока 3-годишна (OR 2,09; 95% CI 1,52–2,88) и 5-годишна смъртност (OR 2,07; 1,51–2,84) и с по-честа следоперативна декомпенсация (OR 3,04; 2,02–4,59) [11]. Това са относителни рискове без изходна стойност в резюмето, а ератумът към публикацията не е проверен; затова числата служат само за посоката на ефекта.

Остатъчен обем (FLR). AASLD дава обичайни прагове над 30% от чернодробния обем при здрав черен дроб и над 40% при цироза; при недостатъчен остатък се прави емболизация на порталната вена (PVE) седмици преди операцията, а ALPPS е по-бърз, но по-рисков двуетапен вариант, който AASLD смята за изследователски [2]. EASL формулира целта като периоперативна смъртност под 3% и заболеваемост под 20% [5]. При правилен подбор (единичен тумор, компенсирана цироза без КЗПХ, адекватен FLR) AASLD цитира 5-годишна преживяемост над 70% и оперативна смъртност под 3% [2]; това са данни от подбрани кохорти, а не от RCT.

2. Последователност на решенията

1. Потвърдете диагнозата и стадия (LI-RADS или хистология, BCLC, AFP; част 2) и представете случая пред мултидисциплинарен екип [1].
2. Има ли цироза? Без цироза резекцията е лечение по избор [2][5]. Това е все по-честа ситуация: AASLD посочва, че до 30% от ХЦК при неалкохолна мастна чернодробна болест възникват без цироза [2].
3. При цироза: Child-Pugh, КЗПХ, FLR. Child-Pugh A без КЗПХ и с достатъчен остатък насочва към резекция; Child-Pugh B и/или лека портална хипертония — само при строго подбрани пациенти и ограничена резекция [1][5].
4. Тумор ≤3 cm или мястото е трудно за резекция? Обсъдете термична аблация (MWA или RFA); при 3–5 cm — аблация, комбинации или радиационна сегментектомия/SBRT (част 4) [1][2].
5. Цироза с КЗПХ или декомпенсация, туморът в Милано? Оценете за трансплантация; при очаквано чакане над 3 месеца — „мост“ [1][2].
6. Туморът е малко извън критериите? Даунстейджинг и наблюдение 3–6 месеца, после трансплантация [2].
7. След лечението: проследяване с КТ или МР, антивирусно лечение при вирусен хепатит; адювантни лекарства само в клинично проучване [1][6].

3. Резекция: кого, колко и по какъв начин

ESMO препоръчва резекция при единичен тумор >2 cm без портална хипертония (BCLC 0–A) [II, A], при функция Child-Pugh A [III, A]; при стабилен Child-Pugh B и/или лека портална хипертония тя „може да се обсъди“ при добре подбрани пациенти, с отчитане на риска от декомпенсация [III, B] [1]. AASLD нарича резекцията лечение по избор при ограничен туморен обем, компенсирана цироза без КЗПХ и адекватен FLR [2]. EASL е по-категоричен: КЗПХ и Child-Pugh B не са абсолютно противопоказание за ограничена миниинвазивна резекция, но са абсолютно противопоказание за голяма резекция (>2 сегмента) [5].

При междинен стадий (BCLC B) ESMO препоръчва резекция като опция за пациенти, неподходящи за интраартериално лечение [II, A] [1]; Pan-Asian адаптацията премахва това условие [12]. AASLD допуска разширени резекции само в центрове с голям обем след обсъждане от екип [2].

Лапароскопска и роботизирана резекция при цироза

Тук ръководствата се различават по сила. ESMO: при цироза миниинвазивната резекция е „препоръчваният метод“ [III, A] [1]. EASL: в обучени центрове резекцията „трябва“ да е лапароскопска или миниинвазивна винаги, когато е възможно, особено при предни и повърхностни тумори [5]. AASLD: миниинвазивна резекция „може да се извърши“ при подбрани пациенти (Level 3, Weak) [2]. Доказателствата са предимно наблюдателни: в мрежов мета-анализ на 23 наблюдателни проучвания (9 666 пациенти) роботизираната резекция е свързана с по-малко общи (OR 0,52; 0,35–0,77) и тежки усложнения (OR 0,44; 0,28–0,67) спрямо откритата и с 3 дни по-кратък престой [13]. Единственото намерено RCT при цироза е едноцентрово, с 50 пациенти [14]; азиатското RCT за голяма хепатектомия AP-LAPO е с неизвестен статус [15].

Техниката на анатомичните резекции е описана в уроците от курса по хирургия: дясна хемихепатектомия, лява хемихепатектомия и анатомия на черния дроб. Информация за пациента и рисковете има в информираните съгласия за резекция на черен дроб, дясна и лява хемихепатектомия.

4. Аблация срещу резекция: рандомизираните данни

При термична аблация игла се въвежда перкутанно в тумора и го загрява с радиочестотен ток (RFA) или микровълни (MWA) до коагулационна некроза. Резултатите са най-добри до 3 cm; над този размер отговорът е по-слаб, а рецидивите — по-чести [2].

SURF е най-силното доказателство: при тумори до 3 cm разликата в преживяемостта е малка и може да е случайна, а в двете рамена при над половината от пациентите туморът рецидивира или те починат до 5 години [3]. Тежките нежелани събития са 3,3% след резекция и 0% след аблация [3]. Корейското ръководство обобщава компромиса: сходна преживяемост при единичен тумор ≤3 cm, по-малко усложнения, но повече локални рецидиви след RFA [21].

Микровълни или радиочестотна аблация

В японско RCT (236 пациенти, тумори до 4 cm) MWA намалява 2-годишната локална прогресия спрямо RFA с единична игла: 16,4% срещу 30,4% от лезиите (RR 0,54), без разлика в общата преживяемост и преживяемостта без рецидив [22]. В по-ранно европейско RCT фаза 2 (152 пациенти) разликата (6% срещу 12%) не е значима [23]. ESMO изброява „MWA или RFA“ заедно [1]; EASL изрично не предпочита нито една техника [LoE 2, strong] [5]; AASLD нарича термичната аблация (RFA или MWA) лечение по избор при тумор ≤3 cm при пациенти, неподходящи за или отказали операция [2].

Тумори 3–5 cm

Оригиналният текст на ESMO допуска MWA или RFA при единичен тумор 3–5 cm или до 3 тумора ≤3 cm, когато резекцията не е възможна, или като мост към трансплантация [II, B] [1]. Pan-Asian адаптацията го променя: при 3–5 cm „може да се обсъди“ комбинация от аблация и TACE [12], подобно на корейското ръководство [21]. AASLD и EASL предлагат радиационна сегментектомия или външно лъчелечение като алтернатива, особено над 3 cm [2][5]. При малък рецидив след аблация китайско RCT показва по-добър локален контрол със SBRT (2-годишна локална преживяемост без прогресия 92,7% срещу 75,8%, HR 0,45) [24]; подробности — в част 4.

5. Трансплантация: критерии, мост и даунстейджинг

Трансплантацията премахва тумора заедно с болния черен дроб. Затова тя има най-ниската честота на рецидив, около 10% за 5 години, при медианна преживяемост около 10 години [2]; сравнението с резекцията е между различни пациенти. AASLD я определя като лечение по избор при ранен ХЦК с КЗПХ и/или декомпенсирана цироза и при рецидив в Милано след резекция („спасителна“ трансплантация) [2]. Обзорен материал има в урока трансплантация на черния дроб.

От Милано към UCSF и AFP

Миланските критерии (1996) — 1 тумор ≤5 cm или до 3 тумора ≤3 cm, без съдова инвазия — идват от кохорта от 48 пациенти с 4-годишна преживяемост 75% [4]. В база с 1 556 трансплантации 5-годишната преживяемост е 73,3% в критериите и 53,6% извън тях [25]. Критериите UCSF разширяват границите до 1 тумор ≤6,5 cm или 2–3 тумора ≤4,5 cm с общ диаметър ≤8 cm [26][2]. Към размера и броя се добавя AFP: във френския AFP модел при сбор над 2 точки 5-годишният рецидив е 50,6% срещу 8,8% под прага [27]; Metroticket 2.0 комбинира размера, броя и AFP [28].

ESMO препоръчва трансплантация при пациенти в Миланските критерии, когато се очакват рецидив под 10% и 5-годишна преживяемост 70% [II, A]; UCSF критериите „могат да се обсъдят“ [III, B]; трансплантацията може да се предпочете пред локорегионално лечение при очаквана 5-годишна преживяемост над 50% [II, B] [1]. В САЩ пътят е различен: пациенти извън Милано, особено в критериите на UNOS за даунстейджинг, се обсъждат за трансплантация след успешно смаляване до Милано и наблюдение 3–6 месеца; при AFP над 1000 ng/mL той трябва да спадне под 500 [2]. EASL смята AFP над 1000 ng/mL за абсолютно противопоказание [5].

Даунстейджинг

Единственото RCT, XXL, рандомизира 45 от 74 пациенти след успешен даунстейджинг; 5-годишната преживяемост е 77,5% с трансплантация срещу 31,2% без нея (HR 0,32; 0,11–0,92) [29]. Проучването е малко, числата са от резюмето, а публикуваната корекция не е проверена; затова то показва посоката, не размера на ефекта. В американския консорциум MERITS-LT (209 пациенти) даунстейджингът е успешен при 87,7%, но 37,3% отпадат от листата до 2 години [30].

Мост и имунотерапия преди трансплантация

При очаквано чакане над 3 месеца ESMO допуска брахитерапия, SBRT, TACE, TARE или аблация като мост [III, B] и препоръчва TARE пред TACE при малки тумори [II, A] [1]. AASLD препоръчва мост, но не предпочита конкретен метод [2]; EASL го препоръчва при очаквано чакане над 6 месеца [5]. Имунотерапията преди трансплантация носи риск от отхвърляне: ESMO отбелязва по-висок риск при кратък интервал от последната доза [IV, C] [1], а AASLD съветва спиране поне 3 месеца преди трансплантацията [2]. След трансплантация ESMO не препоръчва адювантно лечение [IV, E] и рутинна смяна на mTOR инхибитор [I, D] [1].

6. Защо туморът се връща

След резекция или аблация ХЦК рецидивира при 50–70% до 5 години [2]. Рецидивите са два типа. Ранните идват от микроразсейки на първичния тумор и се свързват с микроваскуларна инвазия, AFP ≥32 ng/mL и неанатомична резекция; късните са нови тумори в болния черен дроб и се свързват с активността на хепатита и множествеността [31]. Затова лечението на основното заболяване е част от онкологичното лечение. Опасението, че лечението на хепатит C с директно действащи антивирусни средства увеличава рецидивите, не се потвърждава в северноамериканска кохорта (793 пациенти, HR 0,90; 0,70–1,16) [32].

ESMO препоръчва КТ или МР с контраст на всеки 3 месеца през първите 2 години, после на 6 месеца до 5 години [III, A] [1]; AASLD — на всеки 3–6 месеца и безсрочно [2]. Подробно проследяването е описано в част 7.

7. Лекарства след и около операцията

IMbrave050 изглеждаше като първия успех: при медиана около 17 месеца атезолизумаб с бевацизумаб намалява риска от рецидив (HR 0,72; 0,53–0,98), с нежелани реакции степен 3–4 при 41% срещу 13% [33]. При второто междинно проучване ефектът не се задържа: HR 0,90 (0,72–1,12), а общата преживяемост не е по-добра [8]. AASLD препоръчваше адювантна имунотерапия при висок риск през 2023 г. [2], но с ревизия от 2025 г. „съветва срещу“ адювантна и неоадювантна системна терапия след резекция или аблация (Level 1, Strong); стандартът е проследяване, дори при висок риск [6]. ESMO не препоръчва адювантни TKI или комбинации с имунотерапия [I, E] [1], EASL също [5]. Позицията на NCCN не е посочена: прочетено е само резюмето на JNCCN Guidelines Insights, без препоръки [34]. Още две големи RCT — CheckMate 9DX (адювантен ниволумаб, 545 пациенти) и EMERALD-2 (дурвалумаб ± бевацизумаб, 908 пациенти) — са с първичен анализ през май 2026 г.; резултатите им предстоят [35][36].

Периоперативно: CARES-009

CARES-009 рандомизира 294 пациенти с резектабилен ХЦК с междинен или висок риск от рецидив (CNLC Ib–IIIa) към камрелизумаб с ривоцераниб преди и след резекция или само операция. Медианната преживяемост без събитие е 42,1 срещу 19,4 месеца (HR 0,59; 0,41–0,85) при медиана на проследяване 21,3 месеца [10]. Цената: нежелани реакции степен ≥3, свързани с лечението, при 38% и два смъртни случая по време на предоперативното лечение [10]. Ограниченията са съществени: 99% от пациентите са от етническата група хан, общата преживяемост не е съобщена, а комбинацията не е одобрена от EMA или FDA [10][1]. ESMO изисква неоадювантните проучвания фаза 3 да имат преживяемост без рецидив като първична крайна точка [V, A] [1]; CARES-009 използва преживяемост без събитие. Затова то е обещаващ сигнал, а не стандарт.

8. Азия: по-агресивна хирургия и други адювантни решения

В Азия, където ХЦК е свързан предимно с хепатит B, хирургията стига по-далеч. Китайското ръководство CNLC допуска резекция при подбрани пациенти с множествени тумори над 3 cm (CNLC IIb) и с тумор в клон на порталната вена (IIIa) [37]. Корейското допуска резекция при инвазия на клон на порталната вена, ако главният ствол е свободен, и при до 3 тумора [21]. В Япония трансплантацията при ХЦК е предимно за Child-Pugh C (от декември 2023 г. и B), в Милано или по правилото 5-5-500 (≤5 cm, ≤5 възела, AFP ≤500), до 65-годишна възраст; данните са по Pan-Asian адаптацията [38][12].

Адювантните подходи също се различават. CNLC препоръчва адювантна TACE при висок риск [37]; мета-анализ на 10 RCT (1 216 пациенти) дава OS HR 0,66 (0,52–0,85), но с висок риск от систематична грешка [39], а най-новото китайско RCT фаза 3 при по-нисък риск (332 пациенти) не показва ефект (HR 0,88; 0,62–1,24) [40]. При микроваскуларна инвазия адювантна HAIC-FOLFOX удвоява медианата без болест (20,3 срещу 10,0 месеца, HR 0,59) [41], а синтилимаб в RCT фаза 2 удължава преживяемостта без рецидив (27,7 срещу 15,5 месеца, HR 0,534) [42]. CNLC препоръчва и гранули Huaier (RCT, 1 044 пациенти, HR 0,67 за рецидив, отворено, без плацебо) [43][37]. Корейското ръководство допуска адювантни цитокин-индуцирани клетки убийци (CIK): медианата без рецидив е 44,0 срещу 30,0 месеца (HR 0,63), ефект, запазен след 9 години (HR 0,72) [44][45][21]. Тези данни са от по една държава и не са възприети в ESMO или AASLD.

9. Ръководствата: сравнение

ESMO: [ниво на доказателства I–V, степен A–E]. AASLD: Level 1–5, Strong/Weak. EASL: LoE 1–5, strong/weak. NCCN: позиция не е посочена, защото пълният текст не е прочетен [34]; ASCO 2024 се отнася само за авансирал ХЦК. Германската S3 насока не е извлечена.

10. Ограничения и несигурност

• Няма RCT резекция срещу трансплантация; сравненията на рецидива (50–70% срещу около 10%) са между различни пациенти [2].
• Доказателствата за миниинвазивна резекция при цироза са предимно наблюдателни [13].
• Числата на KEYNOTE-937 са от обзор на конгресно резюме [9]; CARES-009 е от една държава, без данни за обща преживяемост [10]; CheckMate 9DX и EMERALD-2 предстоят [35][36].
• За XXL и мета-анализа на Berzigotti има публикувани корекции, чието съдържание не е проверено [29][11].
• Азиатските адювантни подходи (TACE, HAIC, Huaier, CIK) почиват на проучвания от по една държава [37][21].
• Данни за достъпа до трансплантация, MWA и роботизирана чернодробна хирургия в България не са проверени.

Литература

1. Vogel A, Chan SL, Dawson LA, et al.; ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(5):491–506. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.02.006. Източник ↩
2. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):1922–1965. Ератум: DOI 10.1097/HEP.0000000000000621 (съдържанието на ератума не е проверено). DOI: 10.1097/HEP.0000000000000466. Източник ↩
3. Kawaguchi Y, Hasegawa K, Takayama T, et al. Surgery versus ablation for hepatocellular carcinoma: SURF-RCT and SURF-Cohort. J Clin Oncol. 2025;43:2628–2638. DOI: 10.1200/JCO-24-02030. Източник ↩
4. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334(11):693–699. DOI: 10.1056/NEJM199603143341104. Източник ↩
5. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2025;82(2):315–374. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.08.028. Източник ↩
6. Taddei TH, Brown DB, Yarchoan M, Mendiratta-Lala M, Llovet JM. Critical Update: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2025;82(1):272–274. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001269. Източник ↩
7. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1344–1354. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00198-9. Източник ↩
8. Yopp A, et al. Updated data from IMbrave050: adjuvant atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in high-risk hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2026;84:1102–1111. DOI: 10.1016/j.jhep.2026.01.006. Източник ↩
9. Mingazzini A, et al. Current perspectives on adjuvant pembrolizumab for hepatocellular carcinoma. J Hepatocell Carcinoma. 2026;13. Вторичен източник за резултатите на KEYNOTE-937 (Chan SL et al., J Clin Oncol 2026;44(2_suppl):477, конгресно резюме; пълна публикация не е намерена). DOI: 10.2147/JHC.S613651. Източник ↩
10. Wang Z, Fan J, et al. Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery alone for resectable hepatocellular carcinoma at intermediate or high risk of recurrence (CARES-009): a randomised, open-label, phase 2/3 trial. Lancet. 2025;406:2089–2099. Използвани са само числата от резюмето. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01720-9. Източник ↩
11. Berzigotti A, Reig M, Abraldes JG, Bosch J, Bruix J. Portal hypertension and the outcome of surgery for hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2015;61(2):526–536. Има публикуван ератум (PMID 26689732), чието съдържание не е проверено. DOI: 10.1002/hep.27431. Източник ↩
12. Tan CK, Vogel A, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with hepatocellular carcinoma. ESMO Open. 2026;11:107771. DOI: 10.1016/j.esmoop.2026.107771. Източник ↩
13. Abdelsamad A, et al. Robotic versus laparoscopic versus open hepatectomy for hepatocellular carcinoma: a systematic review and network meta-analysis. J Robot Surg. 2026;20:380. DOI: 10.1007/s11701-026-03344-2. Източник ↩
14. El-Gendi A, et al. Laparoscopic versus open hepatic resection for solitary hepatocellular carcinoma less than 5 cm in cirrhotic patients: a randomized controlled study. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2018;28(3):302–310. DOI: 10.1089/lap.2017.0518. Източник ↩
15. Ng KKC, et al. Asia-Pacific multicentre randomized trial of laparoscopic versus open major hepatectomy for hepatocellular carcinoma (AP-LAPO trial): protocol. BJS Open. 2023;7(2):zrac166. Регистър NCT04852211, статус неизвестен към 29.10.2026. DOI: 10.1093/bjsopen/zrac166. Източник ↩
16. Chen MS, Li JQ, Zheng Y, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2006;243(3):321–328. DOI: 10.1097/01.sla.0000201480.65519.b8. Източник ↩
17. Huang J, Yan L, Cheng Z, et al. A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria. Ann Surg. 2010;252(6):903–912. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181efc656. Източник ↩
18. Feng K, Yan J, Li X, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablation and surgical resection in the treatment of small hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;57(4):794–802. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.05.007. Източник ↩
19. Shi Q, et al. Methodologic and reporting gaps in the SURF trial. J Clin Oncol. 2026;44:511–512. (Писмо; съдържанието не е прочетено.) DOI: 10.1200/JCO-25-01687. Източник ↩
20. Jia Z, et al. Radiofrequency ablation versus surgical resection for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria: a meta-analysis of recent randomized controlled trials. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36(7):1769–1777. DOI: 10.1111/jgh.15440. Източник ↩
21. Korean Liver Cancer Association (KLCA); National Cancer Center (NCC) Korea. 2022 KLCA-NCC Korea practice guidelines for the management of hepatocellular carcinoma. Korean J Radiol. 2022;23(12):1126–1240. DOI: 10.3348/kjr.2022.0822. Източник ↩
22. Sugimoto K, et al. Microwave ablation versus single-needle radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma up to 4 cm: a randomized controlled trial. JHEP Rep. 2025;7:101269. DOI: 10.1016/j.jhepr.2024.101269. Източник ↩
23. Vietti Violi N, Duran R, Guiu B, et al. Efficacy of microwave ablation versus radiofrequency ablation for the treatment of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: a randomised controlled phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(5):317–325. DOI: 10.1016/S2468-1253(18)30029-3. Източник ↩
24. Xi M, et al. Radiofrequency ablation versus stereotactic body radiotherapy for recurrent small hepatocellular carcinoma: a randomized, open-label, controlled trial. J Clin Oncol. 2025;43:1073–1082. DOI: 10.1200/JCO-24-01532. Източник ↩
25. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol. 2009;10(1):35–43. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70284-5. Източник ↩
26. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology. 2001;33(6):1394–1403. DOI: 10.1053/jhep.2001.24563. Източник ↩
27. Duvoux C, Roudot-Thoraval F, Decaens T, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a model including α-fetoprotein improves the performance of Milan criteria. Gastroenterology. 2012;143(4):986–994. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.05.052. Източник ↩
28. Mazzaferro V, Sposito C, Zhou J, et al. Metroticket 2.0 model for analysis of competing risks of death after liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2018;154(1):128–139. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.09.025. Източник ↩
29. Mazzaferro V, Citterio D, Bhoori S, et al. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):947–956. Има публикувана корекция (PMID 32758474), чието съдържание не е проверено. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30224-2. Източник ↩
30. Mehta N, Frenette C, Tabrizian P, et al. Downstaging outcomes for hepatocellular carcinoma: results from the Multicenter Evaluation of Reduction in Tumor Size before Liver Transplantation (MERITS-LT) Consortium. Gastroenterology. 2021;161(5):1502–1512. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.07.033. Източник ↩
31. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol. 2003;38(2):200–207. DOI: 10.1016/s0168-8278(02)00360-4. Източник ↩
32. Singal AG, Rich NE, Mehta N, et al. Direct-acting antiviral therapy not associated with recurrence of hepatocellular carcinoma in a multicenter North American cohort study. Gastroenterology. 2019;156(6):1683–1692. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.01.027. Източник ↩
33. Qin S, Chen M, Cheng AL, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10415):1835–1847. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01796-8. Източник ↩
34. Benson AB, D'Angelica MI, et al. NCCN Guidelines Insights: Hepatocellular Carcinoma, Version 2.2026. J Natl Compr Canc Netw. 2026;24:e260047. Прочетено е само резюмето; то не съдържа препоръки. DOI: 10.6004/jnccn.2026.0047. Източник ↩
35. ClinicalTrials.gov. CheckMate 9DX: adjuvant nivolumab vs placebo after resection or ablation of HCC (NCT03383458). Справка в регистъра на 29.10.2026. Източник ↩
36. ClinicalTrials.gov. EMERALD-2: adjuvant durvalumab ± bevacizumab vs placebo after resection or ablation of HCC (NCT03847428). Справка в регистъра на 29.10.2026. Източник ↩
37. Zhou J, Sun H, Wang Z, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary liver cancer (2022 edition). Liver Cancer. 2023;12(5):405–444. DOI: 10.1159/000530495. Източник ↩
38. Hasegawa K, et al. Clinical practice guidelines for hepatocellular carcinoma: the Japan Society of Hepatology 2021 version (5th JSH-HCC guidelines). Hepatol Res. 2023;53(5):383–390. Съдържанието е използвано по Pan-Asian адаптацията (вторичен източник). DOI: 10.1111/hepr.13892. Източник ↩
39. Esagian SM, et al. Adjuvant transarterial chemoembolization following curative-intent hepatectomy versus hepatectomy alone for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cancers (Basel). 2021;13(12):2984. DOI: 10.3390/cancers13122984. Източник ↩
40. Ma T, et al. Adjuvant transarterial chemoembolization after curative resection of hepatocellular carcinoma: a randomized, open-label, phase 3 trial. Hepatology. 2025;82:1112–1121. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001233. Източник ↩
41. Li SH, et al. Postoperative adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy with FOLFOX in hepatocellular carcinoma with microvascular invasion: a multicenter, phase III, randomized study. J Clin Oncol. 2023;41(10):1898–1908. DOI: 10.1200/JCO.22.01142. Източник ↩
42. Wang K, Xiang YJ, Yu HM, et al. Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial. Nat Med. 2024;30(3):708–715. DOI: 10.1038/s41591-023-02786-7. Източник ↩
43. Chen Q, Shu C, Laurence AD, et al. Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial. Gut. 2018;67(11):2006–2016. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-315983. Източник ↩
44. Lee JH, Lee JH, Lim YS, et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015;148(7):1383–1391. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.02.055. Източник ↩
45. Shin H, et al. Adjuvant cytokine-induced killer cell immunotherapy for hepatocellular carcinoma: real-world data and 9-year follow-up of a randomized trial. Cancer Immunol Immunother. 2026;75:55. DOI: 10.1007/s00262-026-04301-6. Източник ↩