Рак на черния дроб и жлъчните пътища, част 6: холангиокарцином и рак на жлъчния мехур

1. Какво обхваща понятието и колко е честа болестта

Холангиокарциномът се дели според мястото на възникване. Интрахепаталният (iCCA) възниква проксимално от жлъчните пътища от втори ред; перихиларният (pCCA, тумор на Klatskin) и дисталният (dCCA) се разграничават по мястото на вливане на ductus cysticus; двата заедно са екстрахепатален холангиокарцином (eCCA) [2]. В американски серии перихиларният е около 50–60%, дисталният 20–30%, а интрахепаталният 10–20% от холангиокарциномите; интрахепаталният е около 15% от първичните чернодробни карциноми [2]. Карциномът на жлъчния мехур е отделен тип. Стадирането е по 8-ото издание на UICC, а перихиларният тумор се подкласифицира по Bismuth–Corlette [III, A] [1].

Холангиокарциномът е рядък: около 0,3–6 нови случая на 100 000 души годишно [2], но в района на Khon Kaen в Тайланд стандартизираната честота само на интрахепаталния тип е 11,0 на 100 000 (2018 г.) [12]. По оценка на GLOBOCAN за 2022 г. карциномът на жлъчния мехур е засегнал 122 491 души (64,5% жени) и е причинил 89 055 смъртни случая; разликите между регионите са стократни, с най-висока честота при жените в Североизточна Индия (14,9 на 100 000) и Южно Чили (15,4) [13].

Относителна 5-годишна преживяемост, SEER, диагностицирани 2015–2021 г. Стадиите на SEER не съвпадат с TNM; по-високата стойност за регионален спрямо локализиран екстрахепатален тумор е така в първоизточника.

2. Кой е в риск

Голямата част от холангиокарциномите на големите жлъчни пътища възниква на фона на хронично възпаление; интрахепаталният тумор на малките пътища прилича по рисковите фактори повече на хепатоцелуларния карцином (цироза, хепатит) [2].

• Първичен склерозиращ холангит (PSC). Най-силният известен рисков фактор в западните страни. В мета-анализ на кохорти относителният риск е 584 (95% CI 269–1268), но при голяма хетерогенност (I² 89%, 4 проучвания) [16]. По-полезно е абсолютното число: в норвежко-шведска кохорта от 141 960 пациенти с възпалителна чревна болест кумулативната вероятност за билиарен карцином за 25 години е 15,6% при PSC срещу 0,4% без PSC [17].
• Кисти на холедоха, холедохолитиаза, цироза, хепатит B и C. В мета-анализи на случай-контрола съотношенията на шансовете (OR) са: киста на холедоха 26,7 за iCCA и 34,9 за екстрахепатален тумор; холедохолитиаза 10,1 и 18,6; цироза 15,3 за iCCA; HBV 4,6 и HCV 4,3 за iCCA [2]. Това са относителни мерки при много ниска изходна честота (0,3–6 на 100 000) и показват връзка, не непременно причина.
• Чернодробни метили (Азия). Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis, придобити от сурова сладководна риба в Тайланд, Лаос и Китай, повишават риска около 5 пъти, повече за iCCA [2].
• Хепатолитиаза (Източна Азия): в серии отпреди 1990 г. случаен iCCA при 5–12,5% от хепатектомиите за интрахепатални камъни [12].

За карцинома на жлъчния мехур жлъчните камъни са основната асоциация, но повечето хора с камъни никога не развиват карцином. Порцелановият мехур е по-слабо свързан с карцином, отколкото се смяташе: в обзор на 60 665 холецистектомии е намерен при 0,2%, с карцином в 15% от тях, главно в стари серии [18]. За полипите европейските дружества ESGAR, EAES, EFISDS и ESGE препоръчват холецистектомия при полип ≥ 10 mm, а при 6–9 mm — ако има поне един рисков фактор (възраст над 60 г., PSC, азиатски произход, сесилен полип) (силна препоръка, ниско качество на доказателствата) [19]. Скринингът при PSC е предмет на практическото ръководство на AASLD от 2023 г., чийто текст не беше достъпен за тази статия [20].

3. Последователност на решенията

1. Жълтеница или стриктура на жлъчните пътища? Първо контрастно образно изследване, после дренаж (раздел 4).
2. Стадий: ЯМР за локалния обхват, КТ на гръден кош, корем и таз за възли и метастази [1].
3. Хепатобилиарен екип: резектабилност и поносимост на операцията [1].
4. Резектабилен: радикална резекция с лимфна дисекция, при нужда дренаж и емболизация на порталната вена, без перкутанна биопсия [1][8]; след това капецитабин (раздел 7).
5. Случайна находка в жлъчния мехур: T1a — обикновено достатъчна е холецистектомията; T1b и повече — реоперация (раздел 6).
6. Нерезектабилен: core биопсия, молекулярно изследване, химиоимунотерапия, таргетно лечение при мишена, дренаж (раздели 8–12); при отговор — нова преценка за операция [IV, B] [1].

4. Диагноза и стадиране: образ преди стент

В ранните стадии болестта обикновено е безсимптомна; перихиларните и дисталните тумори най-често се проявяват с безболезнена жълтеница, когато запушат канала [2]. ESMO изисква образно изследване преди ERCP или перкутанна холангиография при пациент с жълтеница [III, A]; в текста е уточнено, че стадирането по възможност се прави преди поставяне на стент [1].

Хистологичното потвърждение е трудно. Ендоскопската четкова цитология открива карцинома при 45% (95% CI 40–50) от болните, със специфичност 99%; интрадукталната биопсия — при 48%, а двете заедно — при 59% [3]. С други думи, положителният резултат е почти сигурен, но отрицателният не изключва карцином. ESMO препоръчва core биопсия за хистология и молекулярно изследване преди всяко нехирургично лечение [III, A], при дистален или перихиларен тумор — биопсия при ERCP или перкутанна холангиография [III, A], а ендоскопска ехография с биопсия — за увеличени възли или при неинформативна ERCP [II, B] [1]. При резектабилен перихиларен или дистален тумор перкутанна биопсия се избягва [8]; трансперитонеалната биопсия изключва пациента и от протоколите за трансплантация [21].

ПЕТ-КТ с FDG не се препоръчва за първична диагноза, но може да открие възлови и далечни метастази и рецидив [III, C]. Повишеният CA 19-9 е свързан с по-лоша прогноза и помага за проследяване на отговора [III, C] [1].

5. Хирургия на холангиокарцинома

Радикалната операция с лимфна дисекция е единственото лечение с цел излекуване; решението се взема от специализиран хепатобилиарен мултидисциплинарен екип [III, A], а общото състояние и придружаващите болести тежат, защото резекцията носи значим риск от смърт [III, B] [1]. При перихиларен тумор това обикновено е разширена хемихепатектомия с резекция на екстрахепаталния жлъчен канал. В опитни европейски центрове 90-дневната смъртност достига 10%, около половината от нея — от следоперативна чернодробна недостатъчност [2]; затова тези операции принадлежат на центрове с голям обем. Анатомията на жлъчните пътища и хиларните варианти е описана в урока за анатомията на жлъчните пътища.

Преди голяма резекция често е нужна емболизация на десния клон на порталната вена, за да хипертрофира бъдещият остатъчен черен дроб [IV, A] [1] (принципът е описан в част 3).

Предоперативен дренаж. В нидерландското рандомизирано проучване DRAINAGE при резектабилен перихиларен тумор перкутанният дренаж беше прекратен преждевременно поради по-висока смъртност: 41% (11 от 27) срещу 11% (3 от 27) при ендоскопския, RR 3,67 (95% CI 1,15–11,69); тежките усложнения на дренажа бяха сходни (63% срещу 67%) [22]. Проучването е малко и спряно рано.

Трансплантация при перихиларен холангиокарцином

Тук европейската и американската практика се разминават. ESMO: „чернодробната трансплантация не се счита за стандартно лечение на pCCA“ и насърчава участие в проучвания [III, D] [1]. В 12 американски центъра 287 селектирани пациенти с ранен, нерезектабилен перихиларен тумор са лекувани с неоадювантна химиолъчетерапия и трансплантация (протокол на Mayo): преживяемостта по намерение за лечение е 68% на 2 и 53% на 5 години, 5-годишната преживяемост без рецидив след трансплантация е 65%, а 11,5% отпадат в първите 3 месеца [21]. Мета-анализ от 2026 г. на 6 ретроспективни проучвания (768 пациенти, 265 с трансплантация и 503 с резекция) показва по-добра 5-годишна преживяемост при трансплантация, но всички данни са ретроспективни и силно селектирани [23]. Единственото рандомизирано проучване, TRANSPHIL, няма публикувани резултати [24]. Позицията на NCCN по този въпрос не е проверена.

6. Карцином на жлъчния мехур, открит след холецистектомия

Около 0,25–0,89% от жлъчните мехури, отстранени по повод на камъни, съдържат неподозиран карцином [25]. Решението зависи от дълбочината на инвазия:

• T1a (lamina propria): след холецистектомия 5-годишната преживяемост в серии достига 100% и реоперация обикновено не е нужна [25].
• T1b (мускулен слой) и по-дълбоко: ESMO препоръчва реоперация с радикална цел при достатъчно годни пациенти без метастази [IV, A]: резекция на част или целите сегменти IVb/V с лимфна дисекция на хепатодуоденалния лигамент [II, A] [1].
• Порт-местата: рутинната им резекция не подобрява преживяемостта; метастази в порт-местата има при около 10% [25]. ESMO допуска резекцията им, ако мехурът е изваден без торбичка или е бил перфориран [IV, C] [1].

В нидерландска национална кохорта от 463 случайно открити карцинома реоперирани са 110 пациенти; остатъчен тумор е намерен при 35% (в лимфните възли при 23%), а R0 резекция е постигната при 92% [4]. Медианата на преживяемост е 52,6 срещу 13,7 месеца в полза на реоперираните, но реоперирани са по-годни пациенти с по-ограничена болест [4]. Рандомизирано сравнение на реоперация с наблюдение няма. Проучването GAIN (неоадювантна химиотерапия преди реоперация) е завършило с 68 от планираните 333 пациенти, без публикувани резултати [26]. Клиничната картина и хирургичното лечение на карцинома на жлъчния мехур са разгледани и в урока за карцинома на жлъчния мехур.

7. Лечение след операцията

Дори след пълна резекция болестта често се връща: в контролното рамо на BILCAP медианата на преживяемост без рецидив е 17,5 месеца [27].

BILCAP (Обединеното кралство, 447 пациенти с резециран холангиокарцином или мускулно-инвазивен карцином на жлъчния мехур) сравнява 6 месеца капецитабин с наблюдение. Медианата на общата преживяемост по намерение за лечение е 51,1 срещу 36,4 месеца, HR 0,81 (95% CI 0,63–1,04), p = 0,097 — първичната крайна точка формално не е постигната; в предварително планирания анализ на чувствителността HR е 0,71 (0,55–0,92), а по протокол 0,75 (0,58–0,97) [27]. След медиана на проследяване 106 месеца разликата остава в същата посока, но по-малка: 49,6 срещу 36,1 месеца, HR 0,84 (0,67–1,06) [28]. Поне една токсичност степен 3 има при 44% от лекуваните, палмоплантарна еритродизестезия — при 20% [27]. Във френска кохорта от рутинната практика (320 пациенти) връзката не е значима (HR за рецидив 0,81; 0,54–1,21), а 35,7% прекратяват лечението преждевременно [29].

Въпреки умерения ефект капецитабинът е стандартът: ESMO — „адювантна химиотерапия с капецитабин следва да се обмисли“ при холангиокарцином и карцином на жлъчния мехур след резекция [II, A] [1]; ASCO 2019 — капецитабин за 6 месеца [5]. Гемцитабин-базираните схеми не помогнаха: в обединен анализ на BCAT и PRODIGE-12 (419 пациенти) HR за обща преживяемост е 1,03 (0,78–1,35), 5-годишна преживяемост 50,5% срещу 49,3% [30].

Ново: ACTICCA-1 (Annals of Oncology, онлайн 24.10.2026 г.; NCT02170090) сравнява цисплатин–гемцитабин с капецитабин при 591 пациенти от 67 центъра в 8 държави. Медианата на преживяемост без болест е 25,7 срещу 17,9 месеца, но разликата не е статистически значима (log-rank p = 0,097); общата преживяемост също не се различава значимо, а нежеланите събития са повече при комбинацията. Авторите заключават, че цисплатин–гемцитабин не трябва да се прилага като стандарт [6]. Резултатът още не е отразен в нито едно ръководство; прочетено е само резюмето.

Япония: в ASCOT (JCOG1202, 440 пациенти) S-1 след резекция подобрява преживяемостта: 3-годишна 77,1% срещу 67,6%, HR 0,69 (0,51–0,94) [31]; при 5-годишното проследяване 64% срещу 52%, HR 0,72 (0,55–0,95) [7]. Пан-азиатската адаптация на ESMO приема S-1 [I, A] наред с капецитабин [II, A] [12]. Резултатът не е пряко пренесим в Европа, където S-1 в много държави не се предлага.

Лъчетерапия. ESMO допуска лъчетерапия след завършване на капецитабина при селектирани пациенти с R1 резекция на карцином на жлъчния мехур или дистален/перихиларен холангиокарцином [III, C] [1]; ASCO 2019 допуска химиолъчетерапия при R1 резекция на екстрахепатален холангиокарцином или карцином на жлъчния мехур като споделено решение [5]. Основата е еднораменното SWOG S0809 (79 пациенти, 2-годишна преживяемост 65%) [32]; рандомизирано проучване няма.

8. Локорегионално лечение при интрахепатален тумор

При iCCA до 3 cm и противопоказания за операция ESMO препоръчва да се обмисли локална аблация [III, A]; стереотактичната лъчетерапия (SBRT) е възможност при болест, ограничена в черния дроб, в палиативен контекст [III, C]; интраартериалните методи в комбинация с химиотерапия могат да се обмислят за по-добър отговор и контрол [III, C] [1]. В американско проучване фаза 2 (38 лекувани пациенти) чернодробна артериална инфузия плюс системна гемцитабин–оксалиплатин дава частичен отговор при 58% и медиана на преживяемост 25,0 месеца; при 4 пациенти туморът става резектабилен [33]. Контролна група няма. Дефинитивна лъчетерапия при локално авансирал тумор, фотодинамична терапия и интрадуктална радиофреквентна аблация извън проучвания не се препоръчват [II, D] [1].

9. Авансирала болест: първа линия

От 2010 г. основата е цисплатин–гемцитабин: в ABC-02 (410 пациенти) медианата на преживяемост е 11,7 срещу 8,1 месеца при гемцитабин самостоятелно, HR 0,64 (0,52–0,80) [34]. Добавянето на имунотерапия удължи главно „опашката“ на кривата:

ESMO (междинна актуализация 2025 г.): „цисплатин–гемцитабин–дурвалумаб и цисплатин–гемцитабин–пембролизумаб се препоръчват като първа линия“ [I, A]; няма биомаркер, който да предпочита единия имунотерапевтик [8]. ASCO (живо ръководство v2026.1.0, 14.10.2026 г.) препоръчва имунотерапия плюс химиотерапия при pMMR/MSS тумори [9]. Оксалиплатин може да замести цисплатин при бъбречен проблем [II, B]; при общо състояние ECOG 2 е възможен гемцитабин самостоятелно [IV, B] [1]. Трети химиотерапевтик не помогна в SWOG S1815 (наб-паклитаксел, 452 пациенти; HR 0,91; 0,72–1,14) [38]; японското KHBO1401-MITSUBA с S-1 (246 пациенти) показва полза, HR 0,79 (90% CI 0,628–0,996) [39], и пан-азиатската адаптация го приема като алтернатива [II, B] [12].

10. Молекулярно изследване и таргетно лечение

В проспективна кохорта на MSKCC (195 пациенти, 78% iCCA) при интрахепаталните тумори IDH1 мутация има при 30%, FGFR2 фузия при 14%, а потенциално таргетируема промяна — при 47% от всички [40]; делът на IDH1 в този референтен център е по-висок от повечето серии. HER2 промени има при около 5–10% от BTC (повече при екстрахепаталните тумори и жлъчния мехур), а NTRK фузии — под 0,1% [8].

ESMO 2025 препоръчва молекулярно профилиране при започване на първа линия при локално авансирала или метастатична болест [I, A]; панелът трябва да включва IDH1, FGFR2, BRAF, HER2, NTRK, RET, BRCA1/2 и PALB2, а HER2 се оценява имунохистохимично по критериите за стомашен карцином [8]. ASCO 2026 отива по-далеч: широко NGS изследване на тъканна ДНК и РНК още при диагнозата, при всеки стадий; течна биопсия само ако няма тъкан; в списъка е добавена NRG1 фузия [9].

Почти всички таргетни лекарства са одобрени въз основа на еднораменни проучвания; честотата на отговор не е доказателство за удължен живот. Опитите да се преместят FGFR инхибиторите в първа линия засега не убеждават: FIGHT-302 (пемигатиниб срещу химиотерапия, 167 пациенти) е закрито преждевременно, с номинална преживяемост без прогресия 8,3 срещу 6,8 месеца [49], а PROOF 301 (инфигратиниб) е прекратено поради слабо набиране [50]. ESMO 2025 отбелязва занидатамаб и трастузумаб дерукстекан като одобрени от FDA, но не от EMA [8]; финалната публикация на HERIZON-BTC-01 вече съобщава условно разрешение за занидатамаб в ЕС [46]. Реимбурсирането в България не е проверено.

11. Втора линия без мишена

В ABC-06 (162 пациенти след цисплатин–гемцитабин) FOLFOX плюс активен симптоматичен контрол удължава медианата на преживяемост с около месец — 6,2 срещу 5,3 месеца, HR 0,69 (0,50–0,97), но удвоява дела на живите на 1 година: 25,9% срещу 11,4%. Нежеланите събития степен 3–5 са 69% срещу 52%, с 3 смъртни случая, свързани с химиотерапията [51]. ESMO определя FOLFOX като стандарт във втора линия [I, A] [1]. ASCO 2026 е по-предпазливо: FOLFOX с активен симптоматичен контрол или само активен симптоматичен контрол [9]. На практика това е споделено решение според общото състояние и желанието на пациента.

12. Билиарен дренаж и холангит

При обструкция на жлъчните пътища ESMO препоръчва дренаж, а когато ендоскопски достъп не е възможен — перкутанен трансхепатален дренаж [IV, A]; при очаквана преживяемост над 3 месеца се предпочита метален стент [IV, B] [1]. Сепсисът от обструкция се лекува незабавно [IV, A], а пациентът трябва да знае симптомите на запушване на стента и инфекция [V, A] [1]. Диагнозата и лечението на острия холангит са описани в урока за холангита. По време на системно лечение ESMO препоръчва контролни образни изследвания на 8–12 седмици [IV, A] [1]; проследяването след излекуване е тема на част 7.

13. Ръководствата: къде ESMO, американските и азиатските насоки се разминават

Основните ръководства са ESMO 2023 с актуализацията от 2025 г. [1][8], ASCO 2019 [5] и ASCO 2026 (само резюме) [9]. Публикуваното резюме на NCCN v2.2025 не съдържа препоръки, а пълният текст не беше достъпен, затова статията не посочва позиция на NCCN [52]. Пан-азиатската адаптация и японските данни са само за сравнение [12].

14. Ограничения и несигурност

• ACTICCA-1 и ASCO 2026 са прочетени само като резюмета (в резюмето на ACTICCA-1 регистровият номер е отпечатан грешно; верният е NCT02170090). 4-годишните данни на TOPAZ-1 са конгресно резюме.
• Ератите към KEYNOTE-966, ClarIDHy (вкл. от 15.10.2026 г.) и BILCAP не са прочетени.
• Таргетните лекарства са оценени главно в еднораменни проучвания.
• Позиция на NCCN не е посочена; AASLD 2023, EASL-ILCA 2023 и S3 v5.2 не са прочетени в пълен текст.
• Данните за реоперация и за трансплантация са наблюдателни и силно селектирани; японските проучвания не са пряко пренесими в Европа.

Литература

1. Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al.; ESMO Guidelines Committee. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(2):127–140. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.506. Източник ↩
2. Banales JM, Marin JJG, Lamarca A, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:557–588. DOI: 10.1038/s41575-020-0310-z. Източник ↩
3. Navaneethan U, Njei B, Lourdusamy V, et al. Comparative effectiveness of biliary brush cytology and intraductal biopsy for detection of malignant biliary strictures: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2015;81:168–176. DOI: 10.1016/j.gie.2014.09.017. Източник ↩
4. de Savornin Lohman EAJ, van der Geest LG, de Bitter TJJ, et al. Re-resection in incidental gallbladder cancer: survival and the incidence of residual disease. Ann Surg Oncol. 2020;27:1132–1142. DOI: 10.1245/s10434-019-08074-4. Източник ↩
5. Shroff RT, Kennedy EB, Bachini M, et al. Adjuvant therapy for resected biliary tract cancer: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019;37:1015–1027. Използвано резюмето. DOI: 10.1200/JCO.18.02178. Източник ↩
6. Stein A, et al. Adjuvant cisplatin and gemcitabine versus standard of care (capecitabine) in resected biliary tract cancer: ACTICCA-1 / AIO-HEP-0112, randomised phase 3 trial. Ann Oncol. 2026 (онлайн 24.10.2026). Регистър: NCT02170090. Използвано резюмето. DOI: 10.1016/j.annonc.2026.10.1278. Източник ↩
7. Ikeda M, et al. Five-year follow-up of adjuvant S-1 versus observation in resected biliary tract cancer (JCOG1202, ASCOT). J Clin Oncol. 2026;44:2903–2907. DOI: 10.1200/JCO-26-00017. Източник ↩
8. Vogel A, Ducreux M; ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on the management of biliary tract cancer. ESMO Open. 2025;10(1):104003. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.104003. Източник ↩
9. Shroff RT, et al. Treatment of advanced biliary tract cancer: ASCO Living Guideline, Version 2026.1.0. J Clin Oncol. 2026 (онлайн 14.10.2026). Използвано резюмето. DOI: 10.1200/JCO-26-02462. Източник ↩
10. Oh DY, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer: 3-year overall survival update from the phase 3 TOPAZ-1 study. J Hepatol. 2025;83:1092–1101. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.05.003. Източник ↩
11. Ueno M, et al. Pembrolizumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer: longer-term follow-up of KEYNOTE-966. EClinicalMedicine. 2026;100:104213. DOI: 10.1016/j.eclinm.2026.104213. Източник ↩
12. Chen LT, Vogel A, Hsu C, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with biliary tract cancer. ESMO Open. 2024;9:103647. Корекция: ESMO Open. 2025;10:104074 (не е прочетена). DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.103647. Източник ↩
13. Piñeros M, et al. Global variations in gallbladder cancer incidence (GLOBOCAN 2022 и CI5). Int J Cancer. 2025;156:1358–1368. DOI: 10.1002/ijc.35232. Източник ↩
14. American Cancer Society. Survival rates for bile duct cancer (SEER 2015–2021). Ревизия 2 юли 2025 г. Източник ↩
15. American Cancer Society. Gallbladder cancer survival rates (SEER 2015–2021). Ревизия 16 май 2025 г. Източник ↩
16. Aune D, Sen A, Norat T, et al. Primary sclerosing cholangitis and the risk of cancer, cardiovascular disease, and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Sci Rep. 2021;11:10646. DOI: 10.1038/s41598-021-90175-w. Източник ↩
17. Yu J, Refsum E, Helsingen LM, et al. Risk of hepato-pancreato-biliary cancer is increased by primary sclerosing cholangitis in patients with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. United European Gastroenterol J. 2022;10:212–224. DOI: 10.1002/ueg2.12204. Източник ↩
18. Khan ZS, Livingston EH, Huerta S. Reassessing the need for prophylactic surgery in patients with porcelain gallbladder: case series and systematic review of the literature. Arch Surg. 2011;146:1143–1147. DOI: 10.1001/archsurg.2011.257. Източник ↩
19. Foley KG, Lahaye MJ, Thoeni RF, et al. Management and follow-up of gallbladder polyps: updated joint guidelines between the ESGAR, EAES, EFISDS and ESGE. Eur Radiol. 2022;32:3358–3368. DOI: 10.1007/s00330-021-08384-w. Източник ↩
20. Bowlus CL, Arrivé L, Bergquist A, et al. AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology. 2023;77:659–702. Пълният текст не е прочетен. DOI: 10.1002/hep.32771. Източник ↩
21. Darwish Murad S, Kim WR, Harnois DM, et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology. 2012;143:88–98. DOI: 10.1053/j.gastro.2012.04.008. Източник ↩
22. Coelen RJS, Roos E, Wiggers JK, et al. Endoscopic versus percutaneous biliary drainage in patients with resectable perihilar cholangiocarcinoma: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3:681–690. DOI: 10.1016/S2468-1253(18)30234-6. Източник ↩
23. Chaouch MA, et al. Protocol-based neoadjuvant selection and liver transplantation versus liver resection for perihilar cholangiocarcinoma: a meta-analysis. J Gastrointest Cancer. 2026;57:113. DOI: 10.1007/s12029-026-01481-3. Източник ↩
24. TRANSPHIL: liver resection versus radio-chemotherapy-transplantation for hilar cholangiocarcinoma. ClinicalTrials.gov NCT02232932 (статус „unknown“, проверено 29.10.2026). Източник ↩
25. Søreide K, Guest RV, Harrison EM, et al. Systematic review of management of incidental gallbladder cancer after cholecystectomy. Br J Surg. 2019;106:32–45. DOI: 10.1002/bjs.11035. Източник ↩
26. Goetze TO, Bechstein WO, Bankstahl US, et al. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin followed by radical liver resection versus immediate radical liver resection alone with or without adjuvant chemotherapy in incidentally detected gallbladder carcinoma after simple cholecystectomy or in front of radical resection of BTC (GAIN): protocol. BMC Cancer. 2020;20:122. Регистър NCT03673072. DOI: 10.1186/s12885-020-6610-4. Източник ↩
27. Primrose JN, Fox RP, Palmer DH, et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019;20:663–673. Ерата: Lancet Oncol. 2019;20:e242 (не е прочетена). DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30915-X. Източник ↩
28. Bridgewater J, Fletcher P, Palmer DH, et al. Long-term outcomes and exploratory analyses of the randomized phase III BILCAP study. J Clin Oncol. 2022;40:2048–2057. DOI: 10.1200/JCO.21.02568. Източник ↩
29. Noé C, et al. Adjuvant capecitabine in resected biliary tract cancer in routine practice: BILCAP-Real (ACABi cohort). JHEP Rep. 2026:101968. DOI: 10.1016/j.jhepr.2026.101968. Източник ↩
30. Edeline J, Hirano S, Bertaut A, et al. Individual patient data meta-analysis of adjuvant gemcitabine-based chemotherapy for biliary tract cancer: combined analysis of the BCAT and PRODIGE-12 studies. Eur J Cancer. 2022;164:80–87. DOI: 10.1016/j.ejca.2022.01.009. Източник ↩
31. Nakachi K, Ikeda M, Konishi M, et al. Adjuvant S-1 compared with observation in resected biliary tract cancer (JCOG1202, ASCOT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401:195–203. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02038-4. Източник ↩
32. Ben-Josef E, Guthrie KA, El-Khoueiry AB, et al. SWOG S0809: a phase II intergroup trial of adjuvant capecitabine and gemcitabine followed by radiotherapy and concurrent capecitabine in extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33:2617–2622. DOI: 10.1200/JCO.2014.60.2219. Източник ↩
33. Cercek A, Boerner T, Tan BR, et al. Assessment of hepatic arterial infusion of floxuridine in combination with systemic gemcitabine and oxaliplatin in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6:60–67. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.3718. Източник ↩
34. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362:1273–1281. DOI: 10.1056/NEJMoa0908721. Източник ↩
35. Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer. NEJM Evid. 2022;1:EVIDoa2200015. DOI: 10.1056/EVIDoa2200015. Източник ↩
36. Four-year survival and safety analysis from the phase 3 TOPAZ-1 study (EASL Liver Cancer Summit 2026, резюме 33). Oncologist. 2026;31(suppl). Конгресно резюме, не рецензирана статия. PMC13287909. Източник ↩
37. Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401:1853–1865. Ерати: Lancet. 2023;402:964 и 2024;403:1140 (не са прочетени). DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Източник ↩
38. Shroff RT, King G, Colby S, et al. SWOG S1815: a phase III randomized trial of gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel versus gemcitabine and cisplatin in newly diagnosed, advanced biliary tract cancers. J Clin Oncol. 2025;43:536–544. DOI: 10.1200/JCO-24-01383. Източник ↩
39. Ioka T, Kanai M, Kobayashi S, et al. Randomized phase III study of gemcitabine, cisplatin plus S-1 versus gemcitabine, cisplatin for advanced biliary tract cancer (KHBO1401-MITSUBA). J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2023;30:102–110. DOI: 10.1002/jhbp.1219. Източник ↩
40. Lowery MA, Ptashkin R, Jordan E, et al. Comprehensive molecular profiling of intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinomas: potential targets for intervention. Clin Cancer Res. 2018;24:4154–4161. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0078. Източник ↩
41. Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:796–807. Ерати: Lancet Oncol. 2020;21:e462 и 2024;25:e61 (не са прочетени). DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30157-1. Източник ↩
42. Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final overall survival efficacy results of ivosidenib for patients with advanced cholangiocarcinoma with IDH1 mutation: the phase 3 randomized clinical ClarIDHy trial. JAMA Oncol. 2021;7:1669–1677. Ерата от 15.10.2026 г. (не е прочетена). DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.3836. Източник ↩
43. Vogel A, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: final results from FIGHT-202. ESMO Open. 2024;9:103488. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.103488. Източник ↩
44. Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, et al. Futibatinib for FGFR2-rearranged intrahepatic cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023;388:228–239. DOI: 10.1056/NEJMoa2206834. Източник ↩
45. Harding JJ, Fan J, Oh DY, et al. Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study. Lancet Oncol. 2023;24:772–782. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00242-5. Източник ↩
46. Pant S, et al. Zanidatamab in HER2-positive metastatic biliary tract cancer: final results from HERIZON-BTC-01. JAMA Oncol. 2026;12:106–109. DOI: 10.1001/jamaoncol.2025.4736. Източник ↩
47. HERIZON-BTC-302: zanidatamab plus chemotherapy with or without a PD-1/PD-L1 inhibitor in first-line HER2-positive biliary tract cancer. ClinicalTrials.gov NCT06282575 (набира пациенти, проверено 29.10.2026). Източник ↩
48. Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF^V600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, single-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol. 2020;21:1234–1243. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30321-1. Източник ↩
49. Bekaii-Saab TS, et al. First-line pemigatinib versus gemcitabine plus cisplatin in FGFR2-rearranged cholangiocarcinoma (FIGHT-302). J Clin Oncol. 2026;44:2187–2197. Използвано резюмето. DOI: 10.1200/JCO-26-00788. Източник ↩
50. Abou-Alfa GK, et al. Infigratinib versus gemcitabine plus cisplatin in FGFR2-rearranged cholangiocarcinoma (PROOF 301). ESMO Open. 2026;11:106306. DOI: 10.1016/j.esmoop.2026.106306. Източник ↩
51. Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS, et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22:690–701. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00027-9. Източник ↩
52. Benson AB, et al. Biliary Tract Cancers, Version 2.2025, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23:403–418. Използвано само резюмето (без препоръки). DOI: 10.6004/jnccn.2025.0042. Източник ↩