Д-р Ясен Тодоров Д-р Ясен ТодоровОнкологична хирургия
Чернова · очаква специализиран медицински преглед · не е окончателна клинична препоръка

Серия меланом · Част 5 от 9

Меланом, част 5: адювантна и неоадювантна системна терапия

Анти-PD-1 и BRAF/MEK след операция, новото показание в стадий IIB/IIC, имунотерапия преди операция при макроскопичен стадий III, цената в нежелани реакции и къде S3 от 2020 г. е изпреварена от ESMO, ASCO и NCCN

Д-р Ясен ТодоровЗа лекари и специализанти · разбираемо и за информирани пациенти
Неоадювантна терапия ↓Къде ръководствата се различават ↓
Схема по стадии: IIB/IIC и микроскопичен стадий III получават терапия само след операцията (анти-PD-1 или при BRAF V600E дабрафениб и траметиниб); макроскопичен стадий III получава ипилимумаб и ниволумаб или пембролизумаб преди операцията и терапия след нея според патологичния отговор; резециран стадий IV получава анти-PD-1, при подбрани пациенти ниволумаб и ипилимумаб.
Фигура 1 / Терапия преди и след операциятаСхема · Не е в мащаб
Анти-PD-1: RFS 50% срещу 36% за 7 г.KEYNOTE-054, пембролизумаб срещу плацебо
Преди операция: EFS 83,7% срещу 57,2%NADINA, 12 месеца, фаза 3
59 източникаRCT, мета-анализи и ръководства
Серия „Меланом“ · всички 9 части

След пълна резекция на меланом в стадий II–IV част от пациентите носят невидима остатъчна болест. Тази част от поредицата разглежда системната терапия, която се дава след операцията (адювантна), и по-новия подход да се започне имунотерапия преди операцията (неоадювантна), докато туморът е още в тялото. Целта е да се види кой какво получава, какво точно показват проучванията и къде германската S3 насока от 2020 г. вече е изпреварена.

Текстът се отнася за кожния меланом при възрастни. Стадирането и биопсията на сентинелния лимфен възел са в част 3, хирургичното лечение и лимфната дисекция — в част 4, системната терапия при нерезектабилен или метастатичен меланом — в част 6, а лечението на имуномедиираните нежелани реакции — в част 7. Мукозният и акралният меланом са разгледани подробно в част 8. Материалът е образователен и не замества индивидуалното решение на онкологичен съвет.

Най-важното

  • Адювантната анти-PD-1 терапия намалява и отлага рецидивите: след 7 години без рецидив са 50% с пембролизумаб срещу 36% с плацебо (HR 0,63) [1]. Удължаване на живота спрямо плацебо все още не е доказано за нито едно анти-PD-1 [2].
  • След 9 години ниволумаб остава по-добър от ипилимумаб по преживяемост без рецидив (44% срещу 37%), но не и значимо по обща преживяемост (69% срещу 65%; HR 0,88) [3].
  • Неоадювантната имунотерапия е най-голямата промяна след S3: при макроскопичен стадий III две апликации ипилимумаб + ниволумаб преди операция дават 12-месечна преживяемост без събития 83,7% срещу 57,2% при операция и адювантен ниволумаб [4]. S3 v3.3 няма препоръка за неоадювантна терапия [5].
  • Стадий IIB/IIC вече е показание за адювантна анти-PD-1 терапия: след 4 години 71,3% срещу 58,3% без рецидив [6]. В плацебо групата обаче около 3 от 5 пациенти остават без рецидив.
  • Адювантен дабрафениб + траметиниб: ясен ефект върху рецидивите, но в окончателния анализ без значима разлика в общата преживяемост (HR 0,80); при BRAF V600K ESMO вече не го препоръчва [7][2].
  • Интерферонът (S3 препоръки 6.30 и 6.31) и комбинирането на ниволумаб с ипилимумаб или релатлимаб в адювантния стадий III нямат място в съвременната практика [2][8][9].
  • Около 3 от 10 пациенти имат трайна нежелана реакция 3 години след адювантна анти-PD-1 терапия, най-често хипотиреоидизъм [10].

1. Понятия и крайни точки

Адювантна е терапията след отстраняване на цялата видима болест, неоадювантна — преди операцията; ESMO използва и „периоперативна“ за комбинацията от двете [2]. Повечето адювантни проучвания имат първична крайна точка преживяемост без рецидив (RFS), защото ефектът върху общата преживяемост (OS) се вижда след много години. Неоадювантните проучвания използват преживяемост без събития (EFS), която отчита и прогресия преди операцията или невъзможност за резекция.

S3 твърдение 6.29 (консенсус, 85,7%) определя общата преживяемост като релевантния критерий за полза от адювантна терапия [5]. Основанието за RFS като заместител идва от ерата на интерферона: при индивидуални данни от 12 проучвания корелацията между HR за RFS и HR за OS е R² 0,91, а HR за RFS ≤ 0,77 предсказва ефект върху преживяемостта; валидирането е направено и в EORTC 18071 с ипилимумаб [11]. За анти-PD-1 тази връзка не е потвърдена. S3 приема, че намаление на риска с около 50% „прави възможен“ ефект върху OS [5]; 9-годишните данни на CheckMate 238 (срещу активна контрола) не го показват [3].

2. Алгоритъм по стадии

Схемата следва ESMO 2025, защото това е най-новият прочетен в пълен текст европейски документ; разликите със S3 са в раздел 11 (фигура 1).

  1. Стадий IA–IIA: без адювантна системна терапия. S3 6.30 все още допуска нискодозов интерферон в стадий IIA (препоръка 0, LoE 1b) [5]; нито ESMO 2025, нито EADO 2024, нито ASCO 2023 го препоръчват [2][12][13].
  2. Стадий IIB/IIC (сентинелен възел негативен): обсъдете 12 месеца пембролизумаб или ниволумаб; ESMO изисква пациентът да бъде информиран за липсата на зрели данни за OS [I, A] [2]. Наблюдението остава легитимен избор (S3 6.33) [5].
  3. Стадий III с микроскопична находка в сентинелния възел: анти-PD-1 или при BRAF V600E дабрафениб + траметиниб. При AJCC8 стадий IIIA с отлагане < 1 mm адювантната терапия по правило не се препоръчва [I, D] [2].
  4. Макроскопичен (клинично или образно установен) резектабилен стадий III: обсъдете в онкологичен съвет неоадювантна имунотерапия, ипилимумаб + ниволумаб × 2 [I, A] или пембролизумаб преди и след операцията [II, A]; след голям патологичен отговор адювантна терапия не е необходима [2].
  5. Резециран стадий IV (NED): анти-PD-1 [I, A]; при подбрани пациенти ниволумаб + ипилимумаб [II, C], без регулаторно одобрение за тази индикация [2].
  6. Начало: адювантната терапия започва до 12 седмици след пълната резекция [I, A] [2]. Преди решението обсъдете автоимунни заболявания, придружаващи заболявания, възраст и репродуктивни планове (S3 6.32) [5][2].

3. От интерферон до ипилимумаб: защо S3 все още споменава интерферон

Мета-анализ на Cochrane (18 RCT, 10 499 участници) показва, че адювантният интерферон намалява малко риска от рецидив (DFS HR 0,83; 0,78–0,87) и от смърт (OS HR 0,91; 0,85–0,97); при приета 5-годишна преживяемост 60% NNT за предотвратяване на един смъртен случай е 35 (21–108) [14]. Мета-анализът на индивидуални данни от 15 проучвания дава абсолютна разлика в преживяемостта 3,0% на 5 и 2,8% на 10 години, без разлика според дозата и продължителността; полза изглежда имат само пациентите с улцериран първичен тумор [15]. Европейското проучване с пегилиран интерферон при улцериран стадий IIB/C е спряно рано поради бавно включване; RFS не е значимо намалена (HR 0,66; 0,32–1,37), а 43% спират терапията поради токсичност [16].

Високодозовият ипилимумаб е първото адювантно лекарство с доказано удължаване на живота спрямо плацебо: 5-годишна OS 65,4% срещу 54,4% (HR 0,72) в стадий III, но с имуномедиирани реакции степен 3–4 при 41,6% и 5 смъртни случая (1,1%) от токсичност [17]. В E1609 по-ниската доза ипилимумаб удължава преживяемостта спрямо високодозов интерферон (HR 0,78; 0,61–0,99) с по-малко тежки нежелани реакции от високата доза (37% срещу 58%; 79% с интерферон) [18].

4. Стадий III: анти-PD-1 след операция

S3 препоръка 6.34 (A, LoE 1b, нова 2019) гласи, че в стадий IIIA–D по AJCC 2017 трябва да се предложи адювантна анти-PD-1 терапия [5]. По-новите данни потвърждават ефекта върху рецидивите и далечните метастази, но не и върху преживяемостта.

Адювантна анти-PD-1 терапия в стадий III/IV: ключови RCT
ПроучванеПопулация и сравнениеРецидивиОбща преживяемост
KEYNOTE-0541019 пациенти, стадий IIIA (> 1 mm)/IIIB/IIIC по AJCC7; пембролизумаб срещу плацебо, 1 година [19]7-годишна RFS 50% срещу 36% (HR 0,63; 0,53–0,74); DMFS 54% срещу 42% (HR 0,64) [1]Не е публикувана (търсене до 11.10.2026 г.)
CheckMate 238906 пациенти, IIIB/IIIC/IV; ниволумаб срещу високодозов ипилимумаб [20]9-годишна RFS 44% срещу 37% (HR 0,76; 0,63–0,90) [3]69% срещу 65% (HR 0,88; 0,69–1,11), незначимо; контролата е активно лекарство с доказан ефект върху OS
SWOG S14041301 пациенти с висок риск; пембролизумаб срещу високодозов интерферон или ипилимумаб [21]RFS HR 0,77 (99,62% CI 0,59–0,99)HR 0,82 (0,61–1,09), незначимо
CheckMate 9151833 пациенти, IIIB–D или IV; ниволумаб + ипилимумаб срещу ниволумаб [8]HR 0,92 (0,77–1,09); 24-месечна RFS 64,6% срещу 63,2%Тежки нежелани реакции 32,6% срещу 12,8%
RELATIVITY-0981093 пациенти, III/IV; ниволумаб + релатлимаб срещу ниволумаб [9]HR 1,01 (0,83–1,22)Без полза; за разлика от напредналия меланом (част 6)

При KEYNOTE-054 3,5-годишната преживяемост без далечни метастази е 65,3% срещу 49,4% (HR 0,60) [22], а ползата е налице независимо от PD-L1 и BRAF статуса [1]. Модел на излекуване, приложен към индивидуалните данни на CheckMate 238 и EORTC 18071, оценява „излекувани“ 48% с ниволумаб и 29% с плацебо [23]. Това е непряко сравнение между различни проучвания, изчислено от автори, свързани със спонсора; то не е измерен факт.

Ниският риск в стадий IIIA

Проучванията са проведени по AJCC7 и изключват стадий IIIA с отлагане в сентинелния възел ≤ 1 mm. По AJCC8 5-годишната специфична преживяемост в стадий IIIA е 93% [24], а ESMO посочва 78% по AJCC7 срещу 93% по AJCC8 за същия стадий [2]. В германски кохорти пациентите само с изолирани туморни клетки в сентинелния възел имат 10-годишна RFS 84% срещу 49% при останалите в стадий IIIA [25]. Затова ESMO не препоръчва рутинна адювантна терапия при AJCC8 IIIA с отлагане < 1 mm [I, D] [2], докато S3 6.34 обхваща целия стадий IIIA.

Рецидив по време на терапията

В многоцентрова серия (около 850 лекувани) рецидив имат 17%, 76% от тях още по време на терапията (медиана 3,2 месеца) и 57% с далечни метастази. Повторна анти-PD-1 монотерапия не дава отговор (0 от 6), режими с ипилимумаб — 24%, BRAF/MEK инхибитори — 78% при BRAF мутация [26]. Лечението на рецидива е в част 6.

5. Стадий III с BRAF V600: дабрафениб + траметиниб

S3 препоръка 6.35 (A, LoE 1b) включва мутациите V600E и V600K [5]. В COMBI-AD 12 месеца дабрафениб + траметиниб намаляват риска от рецидив наполовина: 3-годишна RFS 58% срещу 39% (HR 0,47; 0,39–0,58) [27], 5-годишна 52% срещу 36% (HR 0,51) [28]. По данните, цитирани в S3, 26% спират терапията поради нежелани реакции, най-често фебрилитет [5].

Окончателният анализ (медиана на проследяване 8,33 срещу 6,87 години) не намира значима разлика в общата преживяемост: HR 0,80 (0,62–1,01), P = 0,06 [7]. В подгрупата V600E (792 пациенти) HR е 0,75 (0,58–0,96), а в малката подгрупа V600K — 1,95 (0,84–4,50) [7][2]. ESMO 2025 препоръчва адювантната таргетна терапия само при V600E и не при V600K [II, D] [2]. Вемурафениб като монотерапия (BRIM8) не постига първичната крайна точка [29].

Пряко сравнение с адювантна имунотерапия няма. Мета-анализ на 8 наблюдателни проучвания (2394 пациенти с BRAF мутация) намира по-малко рецидиви с таргетна терапия (RFS HR 0,53), но без разлика в OS (HR 0,83; 0,60–1,15) [30]; данните са обременени с подбор.

6. Резециран стадий IV

В германското рандомизирано проучване фаза 2 IMMUNED (167 пациенти без остатъчна болест след резекция или лъчетерапия) 4-годишната RFS е 64,2% с ниволумаб + ипилимумаб, 31,4% с ниволумаб и 15,0% с плацебо (HR комбинация срещу плацебо 0,25) [31]. Общата преживяемост също е по-дълга с комбинацията (HR 0,41; 0,17–0,99), но не и значимо с ниволумаб самостоятелно (HR 0,75; 0,36–1,56); 4-годишна OS 83,8%, 72,6% и 63,1% [31]. Тежки нежелани реакции има около 71% от пациентите на комбинацията срещу 27–29% на ниволумаб [32][31].

S3 е вътрешно противоречива: препоръка 6.36 (A, нова 2019) изисква анти-PD-1 в стадий IV NED, а 7.18 (консенсус, проверена 2018) казва, че обща препоръка след метастазектомия не може да се даде поради липса на данни [5]. ESMO, EADO и ASCO приемат анти-PD-1, а при подбрани пациенти и ниволумаб + ипилимумаб [2][12][13].

7. Стадий IIB/IIC: ново показание след S3

S3 разполага само с данни за интерферон в стадий II и препоръчва интерферон в IIB/C (6.31, A, LoE 1a) [5]. Дебелите или улцерирани тумори без засягане на лимфни възли имат риск, сравним с част от стадий III: 10-годишната специфична преживяемост в IIC е 75% [24].

KEYNOTE-716 · 976 пациенти71,3% срещу 58,3%

48-месечна RFS, пембролизумаб срещу плацебо, HR 0,62 (0,50–0,78); DMFS 81,0% срещу 70,1% [33][6]

CheckMate 76K · 790 пациенти89,0% срещу 79,4%

12-месечна RFS, ниволумаб срещу плацебо, HR 0,42 (0,30–0,59); при около 23 месеца HR 0,53 [34][2]

Обща преживяемостняма данни

Нито едно от двете проучвания не е публикувало OS [2]

В абсолютни числа пембролизумаб предотвратява около 13 рецидива и 11 далечни метастази на 100 лекувани за 4 години, но 58 от 100 пациенти на плацебо остават без рецидив и без лечение [6]. Пациентите с рецидив на плацебо, лекувани впоследствие с пембролизумаб, имат 48-месечна RFS 50,6% (резектабилен рецидив) [6]; затова не е ясно колко добавя ранното лечение на всички за преживяемостта. Непряко сравнение не показва разлика между пембролизумаб и ниволумаб (RFS HR 0,97; 0,69–1,35) [35]. Решението е индивидуално и включва трайната токсичност (раздел 9).

8. Неоадювантна имунотерапия при макроскопичен стадий III

Хипотезата е, че докато туморът е налице, имунотерапията активира по-широк спектър туморспецифични T-клетки, отколкото след отстраняването му [2][36]. Сборен анализ на шест проучвания (192 пациенти) показва пълен патологичен отговор (pCR) при 43% с ипилимумаб + ниволумаб и 20% с анти-PD-1 монотерапия; при имунотерапия и pCR, почти pCR или частичен отговор 2-годишната RFS е 96% [36]. След таргетна терапия дори pCR дава 2-годишна RFS само 79% [36]. Отговорът се оценява по международния стандарт на INMC; голям патологичен отговор (MPR) означава ≤ 10% жизнеспособен тумор [37].

Неоадювантна терапия: рандомизирани данни
ПроучванеДизайнРезултатОграничение
SWOG S1801RCT фаза 2, 313 пациенти, клинично установен IIIB–IVC; пембролизумаб 3 апликации преди + останалите след операция срещу всички след операция [38]2-годишна EFS 72% срещу 49%; тежки нежелани реакции 12% срещу 14%OS HR 0,63 (0,32–1,24), незряла [2]
NADINARCT фаза 3, 423 пациенти, макроскопичен резектабилен стадий III; ипилимумаб + ниволумаб × 2, операция и адювантна терапия според отговора срещу операция + 12 месеца ниволумаб [4]12-месечна EFS 83,7% срещу 57,2% (HR 0,32); 24-месечна EFS 77,3% срещу 55,7% (HR 0,40; 0,28–0,57), конгресни данни [39]Тежки нежелани реакции 29,7% срещу 14,7%; OS не е публикувана
PIVOTAL (даромун)RCT фаза 3, 246 пациенти, IIIB/C; интралезионален имуноцитокин преди операция [40]Медиана RFS 16,7 срещу 6,8 месеца (HR 0,59; 0,41–0,86) [40][41]Заявлението до EMA е оттеглено през юни 2025 г. [42]

В NADINA 59% от пациентите имат MPR след две апликации; при тях 18-месечната RFS е 93,1% и те не получават адювантна терапия, срещу 55,1% при липса на патологичен отговор [4][2]. Дали след MPR може да се пропусне и лимфната дисекция, е проучено само в нерандомизирано сравнение (PRADO срещу OpACIN-neo: 3-годишна RFS 93% срещу 96%, P = 0,47) [43][44]; хирургичните аспекти са в част 4.

Регулаторен статус: неоадювантната имунотерапия не е одобрена от EMA или FDA за тази индикация; ESMO отбелязва, че в някои държави се реимбурсира [2]. В Нова Зеландия Pharmac реимбурсира от 1 май 2026 г. до две неоадювантни апликации ниволумаб + ипилимумаб при резектабилен стадий IIIB–IV (без увеален меланом) [45]. Статусът в България не е проверен.

9. Цената: нежелани реакции, качество на живот и имел

В ретроспективна кохорта (387 пациенти, 8 центъра) 43,2% имат хронична имуномедиирана реакция, персистираща поне 3 месеца след края на адювантната анти-PD-1 терапия, 96,4% от тях степен 1–2; ендокринопатиите остават хронични в 83%, колитът — в 13,6% [46]. При 3-годишно проследяване (318 пациенти) трайна реакция имат 29,2%, най-често хипотиреоидизъм, а 16 пациенти са на заместителна терапия с кортикостероиди [10]. Смъртни случаи от токсичност са редки: 0,36% с анти-PD-1 и 1,23% с комбинации в мета-анализ на 112 проучвания при различни тумори, предимно при напреднала болест [47].

S3 твърдение 6.38 описва влошаване на качеството на живот по време на интерферон и липса на влошаване с ипилимумаб спрямо плацебо [5]. За анти-PD-1 вече има данни: в KEYNOTE-054 разликата в общото здравословно състояние спрямо плацебо е −2,2 точки за 2 години, под прага от 5 точки за клинична значимост [48], а в S1404 качеството на живот е по-добро с пембролизумаб, отколкото с интерферон или ипилимумаб [49].

S3 препоръка 6.37 (A, LoE 1b) е адювантни препарати от имел да не се прилагат [5]. Единственото RCT не показва полза, а оценките клонят в неблагоприятна посока (DFI HR 1,32; 0,93–1,87; OS HR 1,21; 0,84–1,75 спрямо наблюдение) [50].

10. Персонализирана mRNA ваксина: обещаваща, но не одобрена

Интисмеран (mRNA-4157/V940) кодира до 34 неоантигена от тумора на конкретния пациент. В KEYNOTE-942 (рандомизирано, отворено, фаза 2b; 157 пациенти, резециран IIIB–IV) комбинацията с пембролизумаб намалява рецидивите спрямо пембролизумаб самостоятелно: събития 22% срещу 40%, HR 0,561 (0,309–1,017), P = 0,053 [51]. При 5-годишно описателно проследяване RFS HR е 0,510 (0,294–0,887), а OS HR 0,471 (0,165–1,345), незначимо [52]. На 19 август 2026 г. компаниите обявиха, че проучването фаза 3 INTerpath-001 (1137 пациенти, стадий IIB–IV) е постигнало първичната крайна точка RFS и вторичната DMFS, без да публикуват числа [53]. Ваксината е достъпна само в клинични проучвания.

11. Ръководствата: Европа, Америка и Азиатско-тихоокеанския регион

S3 Melanom v3.3 (юли 2020) е действащата германска версия към 11.10.2026 г.; обявената актуализация не е публикувана. Доказателствената база на глава 6.4 спира при първите анализи на CheckMate 238, KEYNOTE-054 и COMBI-AD [5]. Таблицата съдържа само текстове, прочетени в пълен текст или резюме; неизвестното е отбелязано.

Адювантна и неоадювантна терапия: сравнение на ръководствата
СитуацияЕвропаАмерикаАзиатско-тихоокеански регион
Стадий IIAS3 6.30: нискодозов интерферон „може“ (0, 1b), остаряло; ESMO 2025 и EADO 2024: без адювантна терапия [5][2][12]ASCO 2023: не препоръчва интерферон [13]JDA 2025: текстът не е видян
Стадий IIB/IICS3 6.31: интерферон „трябва“ (A, 1a), изпреварено; ESMO: пембролизумаб или ниволумаб да се обсъдят, с информация за липсата на данни за OS [I, A]; EADO: анти-PD-1 [5][2][12]ASCO 2023: ниволумаб или пембролизумаб, нова препоръка [13]Не е видян текст; ретроспективни японски данни при акрален меланом не показват полза в стадий III (раздел 12)
Стадий III, анти-PD-1S3 6.34: IIIA–D „трябва“ (A, 1b); ESMO: [I, A], но не при AJCC8 IIIA < 1 mm [I, D] [5][2]ASCO 2023: ниволумаб или пембролизумаб [13]; NCCN v3.2024: предпочитани режими (по вторичен източник) [54]JDA 2025 посочва, че източноазиатските данни променят част от отговорите; формулировките не са видени [55]
Стадий III, BRAF/MEKS3 6.35: V600E или V600K (A); ESMO: само V600E, не при V600K [II, D] [5][2]NCCN: дабрафениб + траметиниб сред предпочитаните при V600 [54]Не е видян текст
Резециран стадий IVS3 6.36 (анти-PD-1, A) срещу 7.18 (без препоръка, EK); ESMO: анти-PD-1 [I, A], ниволумаб + ипилимумаб [II, C] [5][2]ASCO 2023: ниволумаб + ипилимумаб като възможен вариант [13]Не е видян текст
Неоадювантна терапияS3: липсва; ESMO: ипилимумаб + ниволумаб × 2 [I, A], пембролизумаб [II, A]; EADO 2024: може да се предложи [5][2][12]ASCO 2023: неоадювантен пембролизумаб, нова препоръка [13]; NCCN v3.2024: пембролизумаб и ниволумаб + ипилимумаб предпочитани (по вторичен източник) [56][54]Нова Зеландия: реимбурсирано от 1.05.2026 г. [45]; Австралия (Cancer Council), Япония, Китай: текстовете не са видени

12. Ограничения и несигурност

  • Обща преживяемост: за анти-PD-1 срещу плацебо няма публикувани данни (KEYNOTE-054, KEYNOTE-716, CheckMate 76K). Доказано удължаване на живота спрямо плацебо има само за високодозов ипилимумаб и за ниволумаб + ипилимумаб в стадий IV NED (фаза 2) [17][31][2].
  • Остарели S3 позиции: интерферон в стадий II (6.30, 6.31), целият стадий IIIA (6.34), V600K (6.35), противоречието 6.36/7.18 и липсата на препоръки за неоадювантна терапия и за анти-PD-1 в стадий II.
  • Грешки в цитирането в S3: във фона към 6.30/6.31 мета-анализът на Cochrane е цитиран като [401], а под този номер е мета-анализ за чернодробна резекция; EORTC 18071 е цитирано като [410], а под този номер е статия за дендритноклетъчна ваксина. Числата в текста на S3 съответстват на истинските публикации [5][14][17].
  • Конгресни и вторични данни: 24-месечните резултати от NADINA, категориите на NCCN v3.2024 и INTerpath-001 са видени само в конгресни съобщения, вторични доклади или прессъобщение [39][54][53].
  • Акрален и мукозен меланом: западните проучвания почти не ги включват. В японско ретроспективно проучване при стадий III акрален меланом на ходилото адювантна анти-PD-1 терапия не подобрява RFS (3-годишна 36,7% срещу 27,5%, P = 0,13) [57]; в китайска ретроспективна серия при акрален меланом резултатите с анти-PD-1 и с интерферон са сходни [58]; при мукозен меланом торипалимаб е сходен с високодозов интерферон по RFS (13,6 срещу 13,9 месеца), с много по-малко тежки нежелани реакции (27,4% срещу 87,5%) [59]. Подробности — в част 8.
  • Ерати и недостъпни текстове: съществуват ерати към 9-годишния анализ на CheckMate 238, CheckMate 76K, BRIM8 и Patrinely 2021, чието съдържание не е прочетено. NICE, NCCN 2025/2026, Cancer Council Australia, CSCO и пълният текст на JDA 2025 не бяха достъпни. Повечето числа са от резюметата; пълен текст е прочетен за S3 и ESMO 2025.
  • България: реимбурсацията и достъпът до адювантна и неоадювантна терапия в България не са проверени и не са коментирани.

13. Практически контролен списък

  1. Стадирайте по AJCC8 и документирайте размера на метастазата в сентинелния възел; при IIIA < 1 mm рутинната адювантна терапия по ESMO не е показана.
  2. Изследвайте BRAF статуса при стадий III и IV; разграничавайте V600E от V600K.
  3. Насочете всеки макроскопичен резектабилен стадий III към онкологичен съвет преди операцията, за да се обсъди неоадювантна имунотерапия.
  4. Обяснете на пациента: по-малко и по-късни рецидиви са доказани, по-дълъг живот спрямо плацебо — не за анти-PD-1.
  5. Преди старт обсъдете автоимунни заболявания, придружаващи заболявания и репродуктивни планове; информирайте за риска от трайни ендокринни нежелани реакции (част 7).
  6. Започнете адювантната терапия до 12 седмици след резекцията.
  7. Не предлагайте интерферон, комбинация ниволумаб + ипилимумаб в стадий III или препарати от имел като адювантна терапия.

Методика и актуалност

Наративен професионален обзор, а не систематичен преглед по PRISMA. Числата са взети от резюметата на цитираните публикации, а за S3 Melanom и ESMO 2025 — от пълния текст, и са проверени срещу работен регистър на твърденията. Проверка за ретракции и корекции в PubMed и Europe PMC на 11.10.2026 г. не откри оттеглени публикации; откритите ерати са отбелязани в литературата. Конгресните данни и прессъобщенията са обозначени като такива.

Статус
Чернова · pending-specialist-review — не е медицински одобрена
Медицински преглед
Предстои специализиран преглед (онколог, дерматоонколог)
Проверени ръководства
S3-Leitlinie Melanom v3.3 (юли 2020, пълен текст, глави 6.4 и 7.6.1); ESMO Clinical Practice Guideline, кожен меланом (2025, пълен текст); EADO/EDF/EORTC, част 2, актуализация 2024 (резюме); ASCO, системна терапия, актуализация 2023 (резюме); NCCN Insights v2.2024 (резюме) и v3.2024 (вторичен източник); JDA Clinical Questions 2025 (резюме); Pharmac (решение от 07.04.2026) — всички проверени на 11.10.2026. NICE, Cancer Council Australia, CSCO и NCCN 2025/2026: недостъпни, не са използвани.
Последна редакция
11 октомври 2026 г.
Следващ преглед
Не по-късно от октомври 2027 г., при нова версия на S3 Melanom или при публикуване на данни за обща преживяемост (KEYNOTE-716, CheckMate 76K, NADINA) и на пълните резултати от INTerpath-001

Литература

  1. Eggermont AM, Kicinski M, Blank CU, et al. Seven-year analysis of adjuvant pembrolizumab versus placebo in stage III melanoma in the EORTC1325/KEYNOTE-054 trial. Eur J Cancer. 2024. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.114327. Източник ↩
  2. Amaral T, Ottaviano M, Arance A, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.006. Източник ↩
  3. Ascierto PA, Del Vecchio M, Merelli B, et al. Nivolumab for resected stage III or IV melanoma at 9 years. N Engl J Med. 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2504966. Източник (публикувана е ерата, съдържанието ѝ не е прочетено) ↩
  4. Blank CU, Lucas MW, Scolyer RA, et al. Neoadjuvant nivolumab and ipilimumab in resectable stage III melanoma. N Engl J Med. 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2402604. Източник ↩
  5. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.3, Juli 2020. AWMF-Registernummer 032-024OL. Глава 6.4 (твърдения и препоръки 6.29–6.38) и препоръка 7.18. Източник ↩
  6. Luke JJ, Ascierto PA, Khattak MA, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in resected stage IIB or IIC melanoma: long-term follow-up, crossover and rechallenge in KEYNOTE-716. Eur J Cancer. 2025. DOI: 10.1016/j.ejca.2025.115381. Източник ↩
  7. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Final results for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma. N Engl J Med. 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2404139. Източник ↩
  8. Weber JS, Schadendorf D, Del Vecchio M, et al. Adjuvant therapy of nivolumab combined with ipilimumab versus nivolumab alone in patients with resected stage IIIB-D or stage IV melanoma (CheckMate 915). J Clin Oncol. 2023. DOI: 10.1200/JCO.22.00533. Източник ↩
  9. Long GV, Garnett-Benson C, Dolfi S, et al. Adjuvant nivolumab plus relatlimab versus nivolumab in resected stage III–IV melanoma: the phase 3 RELATIVITY-098 trial. Nat Med. 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-04032-8. Източник ↩
  10. Goodman RS, Lawless A, Woodford R, et al. Extended follow-up of chronic immune-related adverse events following adjuvant anti-PD-1 therapy for high-risk resected melanoma. JAMA Netw Open. 2023. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.27145. Източник ↩
  11. Suciu S, Eggermont AMM, Lorigan P, et al. Relapse-free survival as a surrogate for overall survival in the evaluation of stage II–III melanoma adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst. 2018. DOI: 10.1093/jnci/djx133. Източник ↩
  12. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment – Update 2024 (EADO, EDF, EORTC). Eur J Cancer. 2025. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.115153. Източник ↩
  13. Seth R, Agarwala SS, Messersmith H, et al. Systemic therapy for melanoma: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2023. DOI: 10.1200/JCO.23.01136. Източник ↩
  14. Mocellin S, Lens MB, Pasquali S, et al. Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous melanoma. Cochrane Database Syst Rev. 2013. DOI: 10.1002/14651858.CD008955.pub2. Източник ↩
  15. Ives NJ, Suciu S, Eggermont AMM, et al. Adjuvant interferon-α for the treatment of high-risk melanoma: an individual patient data meta-analysis. Eur J Cancer. 2017. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.06.006. Източник ↩
  16. Eggermont AMM, Rutkowski P, Dutriaux C, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon-alfa2b vs observation in stage II B/C patients with ulcerated primary: results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer 18081 randomised trial. Eur J Cancer. 2020. DOI: 10.1016/j.ejca.2020.04.015. Източник ↩
  17. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al. Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med. 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1611299. Източник ↩
  18. Tarhini AA, Lee SJ, Hodi FS, et al. Phase III study of adjuvant ipilimumab (3 or 10 mg/kg) versus high-dose interferon alfa-2b for resected high-risk melanoma: North American Intergroup E1609. J Clin Oncol. 2020. DOI: 10.1200/JCO.19.01381. Източник ↩
  19. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med. 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1802357. Източник ↩
  20. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med. 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1709030. Източник ↩
  21. Grossmann KF, Othus M, Patel SP, et al. Adjuvant pembrolizumab versus IFNα2b or ipilimumab in resected high-risk melanoma. Cancer Discov. 2022. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1141. Източник ↩
  22. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00065-6. Източник ↩
  23. Weber JS, Middleton MR, Yates G, et al. Estimating long-term survivorship in patients with resected stage III/IV melanoma treated with adjuvant nivolumab (CheckMate 238) or ipilimumab (EORTC 18071). J Clin Oncol. 2025. DOI: 10.1200/JCO.24.00237. Източник ↩
  24. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma staging: evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017. DOI: 10.3322/caac.21409. Източник ↩
  25. Amaral T, Nanz L, Stadler R, et al. Isolated melanoma cells in sentinel lymph node in stage IIIA melanoma correlate with a favorable prognosis similar to stage IB. Eur J Cancer. 2024. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.113912. Източник ↩
  26. Owen CN, Shoushtari AN, Chauhan D, et al. Management of early melanoma recurrence despite adjuvant anti-PD-1 antibody therapy. Ann Oncol. 2020. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.04.471. Източник ↩
  27. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539. Източник ↩
  28. Dummer R, Hauschild A, Santinami M, et al. Five-year analysis of adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma. N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2005493. Източник ↩
  29. Maio M, Lewis K, Demidov L, et al. Adjuvant vemurafenib in resected, BRAF V600 mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30106-2. Източник (публикувана е ерата, съдържанието ѝ не е прочетено) ↩
  30. Araujo DV, Souza BL, Seibel MF, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib versus anti-PD(L)1 in BRAF-mutant melanoma: a systematic review and meta-analysis. Oncologist. 2025. DOI: 10.1093/oncolo/oyaf247. Източник ↩
  31. Livingstone E, Zimmer L, Hassel JC, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): final results of a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet. 2022. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01654-3. Източник ↩
  32. Zimmer L, Livingstone E, Hassel JC, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED). Lancet. 2020. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30417-7. Източник ↩
  33. Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716). Lancet. 2022. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00562-1. Източник ↩
  34. Kirkwood JM, Del Vecchio M, Weber J, et al. Adjuvant nivolumab in resected stage IIB/C melanoma: primary results from the randomized, phase 3 CheckMate 76K trial. Nat Med. 2023. DOI: 10.1038/s41591-023-02583-2. Източник (публикувани са ерати, съдържанието им не е прочетено) ↩
  35. Andreikos DA, et al. Indirect comparison of adjuvant pembrolizumab and nivolumab in resected stage IIB/IIC melanoma. Target Oncol. 2026. DOI: 10.1007/s11523-026-01221-4. Източник ↩
  36. Menzies AM, Amaria RN, Rozeman EA, et al. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: a pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). Nat Med. 2021. DOI: 10.1038/s41591-020-01188-3. Източник ↩
  37. Tetzlaff MT, Messina JL, Stein JE, et al. Pathological assessment of resection specimens after neoadjuvant therapy for metastatic melanoma. Ann Oncol. 2018. DOI: 10.1093/annonc/mdy226. Източник ↩
  38. Patel SP, Othus M, Chen Y, et al. Neoadjuvant–adjuvant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2211437. Източник ↩
  39. Lucas MW, et al. NADINA: 2-year update, ESMO Congress 2025, LBA57. Конгресно съобщение, вторичен доклад: OncLive, 2025. Източник ↩
  40. Kähler KC, Hassel JC, Ziemer M, et al. Neoadjuvant intralesional targeted immunocytokines (daromun) in stage III melanoma (PIVOTAL): a randomised phase 3 trial. Ann Oncol. 2025. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.06.014. Източник ↩
  41. Hauschild A, Hassel JC, Ziemer M, et al. PIVOTAL: updated results of neoadjuvant daromun in stage III melanoma. J Clin Oncol. 2026. DOI: 10.1200/JCO-26-00852. Източник ↩
  42. European Medicines Agency. Nidlegy (daromun): withdrawal of the marketing authorisation application. 24 June 2025. Източник ↩
  43. Reijers ILM, Menzies AM, Lopez-Yurda M, et al. Impact of personalized response-directed surgery and adjuvant therapy on survival after neoadjuvant immunotherapy in stage III melanoma: comparison of 3-year data from PRADO and OpACIN-neo. Eur J Cancer. 2025. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.115141. Източник ↩
  44. Reijers ILM, Menzies AM, van Akkooi ACJ, et al. Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO trial. Nat Med. 2022. DOI: 10.1038/s41591-022-01851-x. Източник ↩
  45. Pharmac (New Zealand). Decision to widen access to nivolumab and ipilimumab for resectable melanoma. 7 April 2026. Източник ↩
  46. Patrinely JR, Johnson R, Lawless AR, et al. Chronic immune-related adverse events following adjuvant anti-PD-1 therapy for high-risk resected melanoma. JAMA Oncol. 2021. DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.0051. Източник (публикувана е ерата, съдържанието ѝ не е прочетено) ↩
  47. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.3923. Източник ↩
  48. Bottomley A, Coens C, Mierzynska J, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): health-related quality-of-life results. Lancet Oncol. 2021. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00081-4. Източник ↩
  49. Unger JM, Darke A, Othus M, et al. Effectiveness of adjuvant pembrolizumab vs high-dose interferon or ipilimumab for quality-of-life outcomes in patients with resected melanoma (SWOG S1404). JAMA Oncol. 2023. DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.5486. Източник ↩
  50. Kleeberg UR, Suciu S, Bröcker EB, et al. Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase III trial: rIFN-α2b versus rIFN-γ versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer. 2004. DOI: 10.1016/j.ejca.2003.07.004. Източник ↩
  51. Weber JS, Carlino MS, Khattak A, et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. Lancet. 2024. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02268-7. Източник ↩
  52. Khattak A, Carlino MS, Meniawy T, et al. Intismeran autogene plus pembrolizumab in resected melanoma: 5-year update of KEYNOTE-942. J Clin Oncol. 2026. DOI: 10.1200/JCO-26-00835. Източник ↩
  53. Merck & Co., Moderna. Phase 3 INTerpath-001 trial of intismeran autogene plus pembrolizumab met endpoints of recurrence-free survival and distant metastasis-free survival. Прессъобщение, 19 August 2026 (без числа). Източник ↩
  54. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines: Melanoma: Cutaneous, Version 3.2024, категории за неоадювантна и адювантна терапия. Вторичен доклад: OncLive, 22 November 2024 (оригиналният текст изисква регистрация). Източник ↩
  55. Fukushima S, Ito T, Asai J, et al. Japanese Dermatological Association Guidelines: Clinical Questions of Guidelines for Melanoma 2025. J Dermatol. 2025. DOI: 10.1111/1346-8138.17740. Източник (прочетено е само резюмето) ↩
  56. Swetter SM, Johnson D, Albertini MR, et al. NCCN Guidelines Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2024. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0036. Източник ↩
  57. Koizumi S, Yamazaki N, Ichigozaki Y, et al. Adjuvant anti-PD-1 therapy versus observation in stage III acral melanoma of the sole: a Japanese multicenter study. JCO Glob Oncol. 2025. DOI: 10.1200/GO-24-00644. Източник ↩
  58. Du Y, Chen Y, Wang J, et al. Anti-PD-1 versus interferon as adjuvant therapy for acral melanoma: a multicenter retrospective study. Ther Adv Med Oncol. 2026. DOI: 10.1177/17588359261436189. Източник ↩
  59. Lian B, Si L, Chi ZH, et al. Toripalimab (anti-PD-1) versus high-dose interferon-α2b as adjuvant therapy in resected mucosal melanoma: a phase II randomized trial. Ann Oncol. 2022. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.07.002. Източник ↩
Продължете с темата

Още от онкологичната практика

Колоректална онкологияРак на дебелото черво, част 8: химиотерапия след (и преди) операция на колонаКъм свързаната публикация ↗Стомашна онкологияРак на стомаха, част 7: метастатична болест — системна терапия по биомаркериКъм свързаната публикация ↗