Меланом, част 6: напреднал меланом — имунотерапия и таргетна терапия

1. Клиничен контекст: от 8 месеца до дългосрочен контрол

Темата обхваща нерезектабилния стадий III и стадий IV по AJCC 8 (част 3). Когато пълната (R0) резекция на метастазите е възможна, хирургията остава първа стъпка (адювантното лечение — част 5) [5][1].

S3 насоката посочва, че доскоро медианната преживяемост при стадий IV се е оценявала на около 8 месеца (± 2) [5]. Дакарбазинът постига обективен отговор при 5–12% от пациентите във фаза 3 проучванията и нито един химиотерапевтик не е удължил преживяемостта [5].

След 2011 г. FDA одобрява десет нови лечения. В регистъра SEER смъртността от меланом при белите американци нараства със 7,5% през 1986–2013 г. и спада със 17,9% през 2013–2016 г. (годишна промяна −6,2%; 95% CI −8,7 до −3,7) [11]. Това е времева асоциация, а не доказателство за причинност.

2. Терапевтичен алгоритъм

1. Стадиране и операбилност. При съмнение за далечни метастази — ПЕТ-КТ или друга образна диагностика на цялото тяло, след това решение на консилиум дали е възможна пълна резекция [5]. Изолираните сателитни и in-transit метастази се изрязват, когато е възможно (раздел 9).
2. Молекулярен статус. BRAF V600 се изследва при всеки напреднал меланом. При акрален и мукозен меланом мутация в KIT отваря допълнителна, макар и слабо доказана, възможност (раздел 11) [5].
3. Първа линия, независимо от BRAF: ниволумаб + ипилимумаб (предпочитан), анти-PD-1 монотерапия (ниволумаб или пембролизумаб) или ниволумаб + релатлимаб [1][8][12]. Изборът зависи от общото състояние, автоимунните заболявания, прогностичните белези и приемливия риск от токсичност. PD-L1 и туморното мутационно натоварване не се използват за избор [8].
4. BRAF V600 мутация: имунотерапия първо. BRAF/MEK първо само при нужда от бърз отговор (симптоматична, бързо прогресираща болест) или противопоказание за имунотерапия; ESMO допуска 8–12-седмична индукция с BRAF/MEK и последваща комбинирана имунотерапия при висока LDH или чернодробни метастази [II, C] [1][13].
5. Прогресия след анти-PD-1: ипилимумаб ± ниволумаб; BRAF/MEK при мутация; TIL терапия при подбрани пациенти; клинично проучване; химиотерапия едва в по-късни линии [1].
6. Нерезектабилни in-transit метастази: системна терапия първо; T-VEC, електрохимиотерапия, изолирана перфузия или инфузия на крайника и лъчетерапия — като допълнение за локален контрол [1].
7. Продължителност: анти-PD-1 до 2 години в проучванията; по-ранно спиране при пълен метаболитен отговор е индивидуално решение със слаба доказателствена база (раздел 10).

3. Два принципа: освобождаване на имунитета и блокиране на сигнала за растеж

Чекпойнт инхибиторите не атакуват тумора директно. Те блокират инхибиторни рецептори на T-лимфоцитите — CTLA-4 (ипилимумаб), PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и LAG-3 (релатлимаб) — и така освобождават собствения противотуморен отговор [14][15][5]. Същият механизъм обяснява имуномедиираните нежелани реакции (част 7). Отговорът може да закъснее с 12 и повече седмици [5]; при неясна първа образна оценка SITC препоръчва повторно изследване след 4–8 седмици [8].

Таргетната терапия блокира пътя MAPK, който при BRAF V600 мутация е постоянно активиран. Мутацията се открива при 40–60% от кожните меланоми в европейски серии, в около 90% от случаите като V600E [5]; в китайска серия от 432 пациенти, с преобладаване на акралния подтип, честотата е 25,5% [16]. Комбинацията от BRAF и MEK инхибитор е по-ефективна от BRAF инхибитор самостоятелно и осигурява по-добро качество на живот (S3 7.26) [5]. Двата принципа са показани на фигура 1.

4. Анти-PD-1 и комбинацията ниволумаб + ипилимумаб

Ипилимумаб: първото удължаване на преживяемостта

Ипилимумаб е първото лекарство, удължило преживяемостта в рандомизирано проучване при метастатичен меланом: медиана 10,1 срещу 6,4 месеца с ваксина gp100 (HR 0,66; P = 0,003; 676 предварително лекувани пациенти) [14]. В сборен анализ на 1861 пациенти 3-годишната преживяемост е 22%, а кривата излиза на плато около 21% от третата година нататък [17].

PD-1 антитела

Ниволумаб е по-добър от дакарбазин като първа линия при BRAF див тип: 1-годишна преживяемост 72,9% срещу 42,1% (HR 0,42; 99,79% CI 0,25–0,73) и обективен отговор 40,0% срещу 13,9% (CheckMate 066, 418 пациенти) [18]. Пембролизумаб е по-добър от ипилимумаб в KEYNOTE-006 (834 пациенти): медиана 32,7 срещу 15,9 месеца (HR 0,71; 95% CI 0,60–0,85) и 10-годишна преживяемост 34,0% срещу 23,6% [9]. Сред пациентите, завършили 2 години пембролизумаб, 80,8% са живи 8 години след това [9]; това е селектирана група и не е прогноза за нов пациент.

CheckMate 067: 10-годишните данни

В CheckMate 067 (945 нелекувани пациенти) HR за смърт спрямо ипилимумаб е 0,53 (95% CI 0,44–0,65) за комбинацията и 0,63 (0,52–0,76) за ниволумаб [2]. Пациентите, живи и без прогресия на 3-тата година, почти не умират от меланом след това: 10-годишната меланом-специфична преживяемост е 96%, 97% и 88% [2]. Проучването не е планирано да сравни комбинацията с ниволумаб; разликата между тях е описателна [1].

Тежки (степен 3–4) свързани с лечението нежелани реакции имат 55,0% от пациентите на комбинацията, 16,3% на ниволумаб и 27,3% на ипилимумаб [3]. Пациентите, спрели комбинацията по време на индукцията заради токсичност, имат 10-годишна преживяемост 43%, т.е. ранното спиране не заличава ползата [2]; анализът е описателен. Схемата с по-ниска доза ипилимумаб (CheckMate 511) намалява тежките реакции от 48% на 34% (P = 0,006), но не е планирана да докаже еднаква ефективност [19]; ESMO я допуска само за отделни крехки пациенти [1].

5. Трета мишена: LAG-3 и релатлимаб

В RELATIVITY-047 (714 нелекувани пациенти) добавянето на релатлимаб към ниволумаб удължава медианата без прогресия от 4,6 на 10,1 месеца (HR 0,75; 95% CI 0,62–0,92) [15]. Формалният анализ на общата преживяемост не достига статистическа значимост (медиана 51,0 срещу 34,1 месеца; HR 0,80; 95% CI 0,66–0,99) [20]; в описателния 4-годишен анализ са живи 52,0% срещу 42,8% [21]. Тежки нежелани реакции имат 18,9% срещу 9,7% [15] — по-малко от комбинацията с ипилимумаб, но това сравнение е между различни проучвания.

Ниволумаб + релатлимаб никога не е сравняван директно с ниволумаб + ипилимумаб. Регулаторите го одобряват различно: FDA за всички пациенти (март 2022 г.) [8], а EMA само при PD-L1 експресия под 1% [1]. За европейската, включително българската, практика това е единственото място, където PD-L1 има значение за избора.

6. BRAF и MEK инхибитори

Вемурафениб постига отговор при 48% срещу 5% с дакарбазин (BRIM-3) [22]. Добавянето на MEK инхибитор е по-ефективно в три фаза 3 проучвания: дабрафениб + траметиниб срещу дабрафениб — медиана 25,1 срещу 18,7 месеца (HR 0,71; 0,55–0,92) [23]; срещу вемурафениб — 1-годишна преживяемост 72% срещу 65% (HR 0,69) [24]; вемурафениб + кобиметиниб срещу вемурафениб — време без прогресия 9,9 срещу 6,2 месеца (HR 0,51) [25].

Дългосрочно: при дабрафениб + траметиниб 5-годишната преживяемост е 34% (95% CI 30–38), а без прогресия — 19%; при пълен отговор 5-годишната преживяемост е 71% [26]. С вемурафениб + кобиметиниб 5-годишната преживяемост е 31% срещу 26% [27], а с енкорафениб + биниметиниб 7-годишната е 27,4% срещу 18,2% с вемурафениб [28]. Таблетките действат бързо, но отговорът е по-кратък: в DREAMseq медианата му е 12,7 месеца срещу недостигната при комбинираната имунотерапия [4].

Тройни схеми и NRAS

Добавянето на чекпойнт инхибитор към BRAF/MEK удължава времето без прогресия в IMspire150 (15,1 срещу 10,6 месеца; HR 0,78) [29], но не и преживяемостта значимо (HR 0,84; 0,66–1,06; p = 0,14) [30]. COMBI-i не постига първичната цел; по-дългата преживяемост в окончателния анализ (61,5 срещу 41,6 месеца; HR 0,760) е вторична крайна точка, при 57,3% срещу 36,7% тежки реакции [31]. Тройните схеми не са стандарт. При NRAS мутация MEK инхибиторът биниметиниб удължава медианата без прогресия само от 1,5 на 2,8 месеца (HR 0,62), без доказана полза за преживяемостта, и не е одобрен от EMA [32][1].

7. BRAF-мутирал меланом: кое първо?

S3 твърдение 7.19 (2016 г., степен A, LoE 1b) препоръчва BRAF/MEK или чекпойнт инхибитори и констатира, че „няма данни за най-добрата последователност“ [5]. Тези данни вече съществуват.

ESMO 2025, EADO 2024, ASCO 2023 и SITC затова предпочитат имунотерапия първо при повечето пациенти с BRAF мутация [1][13][12][8]. BRAF/MEK остават първи избор при необходимост от бърз отговор или противопоказание за имунотерапия; при мозъчни метастази изборът е тема на част 7.

8. След неуспех на анти-PD-1 терапията

В рандомизираното проучване SWOG S1616 (92 пациенти, рефрактерни на PD-1 блокада) ипилимумаб + ниволумаб е по-добър от ипилимумаб самостоятелно: HR за прогресия 0,63 (90% CI 0,41–0,97), отговор 28% срещу 9%, при тежки реакции 57% срещу 35% [6]. При BRAF мутация BRAF/MEK действат и след имунотерапия: в post hoc анализ на KEYNOTE-006 отговорът на последваща BRAF ± MEK терапия е 30,5% (43,2% при пациенти без предишна таргетна терапия), а на последващ ипилимумаб — 15,5% [35]. ESMO допуска и ниволумаб + релатлимаб след анти-PD-1 [III, B] [1].

TIL терапия: лечение с клетки от собствения тумор

Тумор-инфилтриращите лимфоцити (TIL) от резециран метастаз се размножават в лаборатория и се връщат след лимфодеплетираща химиотерапия, последвани от висока доза интерлевкин-2 [7]. В първото фаза 3 проучване, проведено от академични центрове в Нидерландия и Дания (168 пациенти, 86% рефрактерни на анти-PD-1), TIL удвоява медианата без прогресия спрямо ипилимумаб (7,2 срещу 3,1 месеца; HR 0,50; 95% CI 0,35–0,72), с отговор 49% срещу 21% [7] и пълен отговор 20% срещу 7% [1]. Общата преживяемост не се различава значимо (25,8 срещу 18,9 месеца; HR 0,83; 0,54–1,27), а тежки реакции, предимно цитопении от химиотерапията, имат всички пациенти в TIL рамото срещу 57% [7].

Търговският продукт lifileucel постига в еднораменно проучване (153 пациенти след медиана 3 предишни линии) отговор 31,4%, медиана на преживяемостта 13,9 месеца и 5-годишна преживяемост 19,7% [36][37]. FDA го одобрява ускорено на 16 февруари 2024 г. [8]; в Европа TIL терапията не е одобрена от EMA [1]. ESMO я препоръчва за подбрани пациенти в добро общо състояние, с LDH под 2 пъти горната граница и 1–3 предишни линии, в референтни центрове [II, B] [1].

Онколитични вируси

RP1 (вусолимоген), модифициран херпесен вирус, в комбинация с ниволумаб постига отговор при 32,9% (95% CI 25,2–41,3) от 140 пациенти след неуспех на анти-PD-1, включително в неинжектирани лезии; 2-годишната преживяемост е 63,3% [38]. Проучването е еднораменно; по съобщения FDA е дала ускорено одобрение през август 2026 г. след два отказа [39]; одобрението не е проверено в етикета на FDA, а в ЕС продуктът не е одобрен.

Химиотерапия

Дакарбазин и полихимиотерапия (S3 7.23 и 7.24, степен 0) са възможност само когато по-добрите схеми не са приложими; биохимиотерапията не трябва да се използва (7.25, степен A) [5]. ESMO определя химиотерапията като скромно активна, без ефект върху преживяемостта [IV, C] [1].

9. Сателитни и in-transit метастази: локални методи

Сателитните и in-transit метастазите са кожни или подкожни депозити между първичния тумор (или цикатрикса) и регионалните лимфни възли; единичните се изрязват [5]. S3 препоръчва нерезектабилните да се лекуват по възможност в клинични проучвания (6.41, EK, 100% консенсус) и допуска различни локални методи (6.42, степен 0) [5]. ESMO 2025 измества акцента: системна терапия първо [I, A], защото in-transit болестта сигнализира риск от далечно разпространение; локалните методи могат да се добавят, без доказан ефект върху преживяемостта [IV, C] [1].

10. Продължителност на лечението и спиране

В KEYNOTE-006 пембролизумаб се дава до 2 години [9]; SITC посочва, че няма данни в подкрепа на лечение с чекпойнт инхибитори след 2 години, и че ретроспективни данни подкрепят спиране след 1 година при пълен отговор или негативен ПЕТ [LE:3] [8]. S3 не разглежда въпроса.

В многоцентрова кохорта от 185 пациенти, спрели анти-PD-1 при отговор след медиана 12 месеца, 78% остават без прогресия при медиана 18 месеца след спирането; прогресия има при 14% от пациентите с пълен, 32% с частичен отговор и 50% със стабилно заболяване [10]. Данните са наблюдателни и със силна селекция. Нидерландското проспективно проучване Safe Stop спира лечението при потвърден отговор [48], а британското рандомизирано DANTE сравнява спиране на 1 година с продължаване [49]; резултатите са представени на конгреси през 2025 г., но не са публикувани в рецензирано списание и тук не се цитират числа. Решението за спиране е индивидуално и се взема от лекуващия онколог.

S3 твърдение 7.22 (EK, консенсус 92%) съветва да не се прилагат препарати от имел по време на имунотерапия: няма данни за ползата им, а имуностимулиращият им ефект теоретично може да засили имуномедиираните реакции [5].

11. KIT, акрален меланом и разлики в Азия

При малка част от акралните, мукозните и меланомите на хронично увредена от слънцето кожа има промяна в KIT. Иматиниб постига частичен отговор при 23,3% (43 пациенти в Китай; медиана без прогресия 3,5 месеца) [50], най-добър общ отговор при 29% (54% при мутация срещу 0% при само амплификация) [51] и траен отговор при 16% [52], всички в малки еднораменни проучвания. S3 7.20 (EK) го определя като възможност извън показанията след неуспех на имунотерапията [5]; лекарството не е одобрено за меланом.

Японските насоки от 2025 г. изрично посочват, че подтиповете на меланома и ефектът на лекарствата при пациентите от Източна Азия се различават от западните и формулират част от препоръките различно [53]; конкретните формулировки не бяха достъпни. В китайското фаза 3 проучване MELATORCH (256 пациенти, 62,7% акрален меланом) торипалимаб превъзхожда дакарбазин по време без прогресия (HR 0,71; 0,53–0,95), но отговор има едва при 11,0% срещу 8,6% [54]. В едноцентрова японска серия на мукозен меланом комбинацията не е по-добра от анти-PD-1 (отговор 40,0% срещу 27,7%; p = 0,176), но води до спиране заради тежка токсичност при 80% срещу 22,6% [55]. Сравненията със западните проучвания са непреки (част 8).

12. Какво казват ръководствата и къде се разминават

Германската S3 насока v3.3 (юли 2020 г., AWMF 032-024OL) е действащата официална версия към октомври 2026 г.; обновяване е обявено, но не е публикувано [5]. Доказателствената ѝ база за стадий IV приключва около 2017–2019 г.

Основните разминавания са последователността при BRAF мутация (S3 срещу по-новите ръководства), показанието за релатлимаб (FDA срещу EMA) и достъпът до TIL и онколитични вируси (САЩ, не ЕС).

13. Ограничения и несигурност

• S3 насоката е от 2020 г. Остарели или непълни са твърдения 7.19 (последователност), 7.21 (без данни за преживяемостта с комбинацията и без релатлимаб) и 7.18 (адювантно лечение след метастазектомия, част 5); не се разглеждат TIL, онколитичните вируси след T-VEC, тройните схеми, S1616 и спирането на лечението [5].
• Сравнението ниволумаб + ипилимумаб срещу ниволумаб е описателно; директно сравнение с ниволумаб + релатлимаб няма [1].
• Процентите за преживяемост са средни стойности от проучвания с подбрани пациенти в добро общо състояние, а не индивидуална прогноза.
• При проверката на първоизточниците обосновката на S3 към 6.9 цитира проучването за мелфалан ± TNF с пълен отговор 42% срещу 20%, докато резюмето на публикацията съобщава 26% срещу 25% на 3-тия месец [46]; пълният текст не е прегледан. В текста на S3 има и разминавания между цитирани номера и литературния списък (напр. сборният анализ на ипилимумаб е Schadendorf 2015 [17]).
• Числата са от резюметата, освен за CheckMate 067 (10 години), ESMO 2025 и SITC (пълен текст). Ератата към Hodi 2010, Larkin 2015 и IMspire150 не са проверени.
• Не бяха достъпни текстовете на NCCN (само резюмета), NICE, CSCO, Cancer Council Australia и конкретните препоръки на JDA 2025; одобрението на RP1 е взето от новинарски източник; Safe Stop и DANTE не са публикувани.
• Данни за достъпа и реимбурсирането в България (НЗОК) не са проучени за тази част.

Литература

1. Amaral T, et al.; ESMO Guidelines Committee. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36:10–30. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.006. Източник ↩
2. Wolchok JD, et al. Final, 10-year outcomes with nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2025;392:11–22. DOI: 10.1056/NEJMoa2407417. Източник ↩
3. Larkin J, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma (CheckMate 067). N Engl J Med. 2015;373:23–34. Има ерата (сборна, PMID 31442371; съдържанието не е проверено). DOI: 10.1056/NEJMoa1504030. Източник ↩
4. Atkins MB, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: the DREAMseq trial (ECOG-ACRIN EA6134). J Clin Oncol. 2023;41:186–197. DOI: 10.1200/JCO.22.01763. Източник ↩
5. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.3, Juli 2020. AWMF-Registernummer 032-024OL. Раздели 6.5–6.9 (препоръки 6.41–6.43), 7.1 и 7.6 (препоръки и твърдения 7.18–7.26). Източник ↩
6. VanderWalde A, et al. Ipilimumab with or without nivolumab in PD-1 or PD-L1 blockade refractory metastatic melanoma: a randomized phase 2 trial (SWOG S1616). Nat Med. 2023;29:2278–2285. DOI: 10.1038/s41591-023-02498-y. Източник ↩
7. Rohaan MW, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte therapy or ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2022;387:2113–2125. DOI: 10.1056/NEJMoa2210233. Източник ↩
8. Pavlick AC, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of melanoma, version 3.0. J Immunother Cancer. 2023;11:e006947; и Addendum 1 (2025), J Immunother Cancer. 2025;13:e006947add1. DOI: 10.1136/jitc-2023-006947. Източник ↩
9. Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: 10-year follow-up of the phase III KEYNOTE-006 study. Ann Oncol. 2024;35:1191–1199. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.08.2330. Източник ↩
10. Jansen YJL, et al. Discontinuation of anti-PD-1 antibody therapy in the absence of disease progression or treatment limiting toxicity: clinical outcomes in advanced melanoma. Ann Oncol. 2019;30:1154–1161. DOI: 10.1093/annonc/mdz110. Източник ↩
11. Berk-Krauss J, et al. New systematic therapies and trends in cutaneous melanoma deaths among US Whites, 1986–2016. Am J Public Health. 2020;110:731–733. DOI: 10.2105/AJPH.2020.305567. Източник ↩
12. Seth R, et al. Systemic therapy for melanoma: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2023;41:4794–4820. DOI: 10.1200/JCO.23.01136. Източник ↩
13. Garbe C, et al. (EADO, EDF, EORTC). European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment – Update 2024. Eur J Cancer. 2025;215:115153. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.115153. Източник ↩
14. Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711–723. Има ерата (съдържанието не е проверено). DOI: 10.1056/NEJMoa1003466. Източник ↩
15. Tawbi HA, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma (RELATIVITY-047). N Engl J Med. 2022;386:24–34. DOI: 10.1056/NEJMoa2109970. Източник ↩
16. Si L, et al. Prevalence of BRAF V600E mutation in Chinese melanoma patients: large scale analysis of BRAF and NRAS mutations in a 432-case cohort. Eur J Cancer. 2012;48:94–100. DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.056. Източник ↩
17. Schadendorf D, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2015;33:1889–1894. DOI: 10.1200/JCO.2014.56.2736. Източник ↩
18. Robert C, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation (CheckMate 066). N Engl J Med. 2015;372:320–330. DOI: 10.1056/NEJMoa1412082. Източник ↩
19. Lebbé C, et al. Evaluation of two dosing regimens for nivolumab in combination with ipilimumab in advanced melanoma: CheckMate 511. J Clin Oncol. 2019;37:867–875. DOI: 10.1200/JCO.18.01998. Източник ↩
20. Tawbi HA, et al. Three-year overall survival with nivolumab plus relatlimab in advanced melanoma from RELATIVITY-047. J Clin Oncol. 2025;43:1546–1552. DOI: 10.1200/JCO.24.01124. Източник ↩
21. Lipson EJ, et al. Nivolumab plus relatlimab in advanced melanoma: RELATIVITY-047 4-year update. Eur J Cancer. 2025;225:115547. DOI: 10.1016/j.ejca.2025.115547. Източник ↩
22. Chapman PB, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation (BRIM-3). N Engl J Med. 2011;364:2507–2516. DOI: 10.1056/NEJMoa1103782. Източник ↩
23. Long GV, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma (COMBI-d). Lancet. 2015;386:444–451. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4. Източник ↩
24. Robert C, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib (COMBI-v). N Engl J Med. 2015;372:30–39. DOI: 10.1056/NEJMoa1412690. Източник ↩
25. Larkin J, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma (coBRIM). N Engl J Med. 2014;371:1867–1876. DOI: 10.1056/NEJMoa1408868. Източник ↩
26. Robert C, et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2019;381:626–636. DOI: 10.1056/NEJMoa1904059. Източник ↩
27. Ascierto PA, et al. 5-year outcomes with cobimetinib plus vemurafenib in BRAF V600 mutation-positive advanced melanoma: extended follow-up of the coBRIM study. Clin Cancer Res. 2021;27:5225–5235. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0809. Източник ↩
28. Schadendorf D, et al. Seven-year analysis of overall survival in patients with BRAF V600-mutant melanoma in the COLUMBUS trial. Eur J Cancer. 2024;204:114073. DOI: 10.1016/j.ejca.2024.114073. Източник ↩
29. Gutzmer R, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for BRAF V600 mutation-positive melanoma (IMspire150). Lancet. 2020;395:1835–1844. Има ерата (PMID 32798490; съдържанието не е проверено). DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30934-X. Източник ↩
30. Ascierto PA, et al. Overall survival with first-line atezolizumab in combination with vemurafenib and cobimetinib in BRAF V600 mutation-positive advanced melanoma (IMspire150). Lancet Oncol. 2023;24:33–44. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00687-8. Източник ↩
31. Ribas A, et al. COMBI-i: long-term overall survival with spartalizumab plus dabrafenib and trametinib in BRAF V600-mutant melanoma. J Clin Oncol. 2026;44:2490–2495. DOI: 10.1200/JCO-26-00528. Източник ↩
32. Dummer R, et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant melanoma (NEMO). Lancet Oncol. 2017;18:435–445. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30180-8. Източник ↩
33. Ascierto PA, et al. Sequencing of ipilimumab plus nivolumab and encorafenib plus binimetinib for untreated BRAF-mutated metastatic melanoma (SECOMBIT). J Clin Oncol. 2023;41:212–221. DOI: 10.1200/JCO.21.02961. Източник ↩
34. Robert C, et al. Encorafenib plus binimetinib induction followed by ipilimumab plus nivolumab versus ipilimumab plus nivolumab in BRAF V600-mutant melanoma (EBIN). Lancet Oncol. 2025;26:781–794. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00133-0. Източник ↩
35. Long GV, et al. Outcomes with ipilimumab or BRAF ± MEK inhibition after pembrolizumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006, post hoc). Ann Oncol. 2022;33:204–215. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.10.010. Източник ↩
36. Chesney J, et al. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutively dosed patients in the C-144-01 study. J Immunother Cancer. 2022;10:e005755. DOI: 10.1136/jitc-2022-005755. Източник ↩
37. Medina T, et al. Long-term efficacy and safety of lifileucel tumor-infiltrating lymphocyte cell therapy in advanced melanoma: 5-year analysis of the C-144-01 study. J Clin Oncol. 2025;43:3565–3572. DOI: 10.1200/JCO-25-00765. Източник ↩
38. Wong MK, et al. RP1 combined with nivolumab in advanced anti-PD-1-failed melanoma (IGNYTE). J Clin Oncol. 2025;43:3589–3599. DOI: 10.1200/JCO-25-01346. Източник ↩
39. Новинарски и фирмени съобщения (AJMC; Replimune), август 2026: ускорено одобрение от FDA на RP1 (вусолимоген) + ниволумаб. Вторичен източник; етикетът на FDA не е проверен. Източник ↩
40. Andtbacka RH, et al. Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma (OPTiM). J Clin Oncol. 2015;33:2780–2788. DOI: 10.1200/JCO.2014.58.3377. Източник ↩
41. Harrington KJ, et al. Efficacy and safety of talimogene laherparepvec versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with stage IIIB/C and IVM1a melanoma: subanalysis of the phase III OPTiM trial. Onco Targets Ther. 2016;9:7081–7093. DOI: 10.2147/OTT.S115245. Източник ↩
42. Chesney JA, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, global phase III trial of talimogene laherparepvec combined with pembrolizumab for advanced melanoma (MASTERKEY-265). J Clin Oncol. 2023;41:528–540. DOI: 10.1200/JCO.22.00343. Източник ↩
43. Petrelli F, et al. Electrochemotherapy in metastatic cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Acta Oncol. 2022;61:533–544. DOI: 10.1080/0284186X.2021.2006776. Източник ↩
44. Moreno-Ramirez D, et al. Isolated limb perfusion for malignant melanoma: systematic review on effectiveness and safety. Oncologist. 2010;15:416–427. DOI: 10.1634/theoncologist.2009-0325. Източник ↩
45. Sevilla-Ortega L, et al. Role of isolated limb perfusion in the era of targeted therapies and immunotherapy in melanoma: a systematic review. Cancers. 2021;13:5485. DOI: 10.3390/cancers13215485. Източник ↩
46. Cornett WR, et al. Randomized multicenter trial of hyperthermic isolated limb perfusion with melphalan alone compared with melphalan plus tumor necrosis factor (ACOSOG Z0020). J Clin Oncol. 2006;24:4196–4201. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.5152. Източник ↩
47. Dugan MM, et al. Isolated limb infusion or perfusion as first- versus second-line therapy for in-transit melanoma. Ann Surg Oncol. 2025;32:5397–5401. DOI: 10.1245/s10434-025-17403-9. Източник ↩
48. Mulder EEAP, et al. Early discontinuation of PD-1 blockade upon achieving a complete or partial response in patients with advanced melanoma: the multicentre prospective Safe Stop trial. BMC Cancer. 2021;21:323. Протокол; резултатите (ESMO 2025) не са публикувани в списание. DOI: 10.1186/s12885-021-08018-w. Източник ↩
49. Coen O, et al. The DANTE trial protocol: a randomised phase III trial to evaluate the duration of anti-PD-1 monoclonal antibody treatment in patients with metastatic melanoma. BMC Cancer. 2021;21:761. Протокол; резултатите (ASCO 2025) не са публикувани в списание. DOI: 10.1186/s12885-021-08509-w. Източник ↩
50. Guo J, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol. 2011;29:2904–2909. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.9275. Източник ↩
51. Hodi FS, et al. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol. 2013;31:3182–3190. DOI: 10.1200/JCO.2012.47.7836. Източник ↩
52. Carvajal RD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA. 2011;305:2327–2334. DOI: 10.1001/jama.2011.746. Източник ↩
53. Fukushima S, et al. Japanese Dermatological Association Guidelines: Clinical Questions of Guidelines for Melanoma 2025. J Dermatol. 2025;52:e666–e697. DOI: 10.1111/1346-8138.17740. Източник ↩
54. Sheng X, et al. Toripalimab vs dacarbazine as first-line treatment for advanced acral-subtype melanoma (MELATORCH). JAMA Oncol. 2026;12:243–250. DOI: 10.1001/jamaoncol.2025.5751. Източник ↩
55. Horisaki K, et al. Anti-PD-1 monotherapy versus nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment in Japanese patients with mucosal melanoma. J Dermatol. 2024;51:1425–1433. DOI: 10.1111/1346-8138.17445. Източник ↩