Рак на черния дроб и жлъчните пътища, част 7: живот с болестта

1. Две болести: туморът и черният дроб

При ХЦК функцията на черния дроб често определя какво лечение е възможно толкова, колкото и самият тумор. Затова и ESMO, и AASLD изискват пациентите да се обсъждат в мултидисциплинарен екип: хепатолог, хирург, интервенционален рентгенолог, онколог, лъчетерапевт, медицинска сестра, диетолог и палиативен специалист [1] [2]. AASLD изрично нарича палиативните специалисти съществена част от този екип [2].

Остатъчният черен дроб остава „почвата“ за нов тумор; всичко, което забавя цирозата, пази и възможността за следващо лечение. Системното лечение при напреднала болест също зависи от резерва: ASCO 2024 препоръчва предпазлив подход при Child-Pugh клас B [14], а ESMO формулира своите препоръки за пациенти със запазена чернодробна функция [1] (подробно в част 5).

2. Алгоритъм за годините след лечението

1. След резекция или аблация с цел излекуване: многофазна КТ или ЯМР по графика в раздел 4 плюс клинична оценка за декомпенсация на черния дроб [1] [2]. Без адювантно лекарство извън клинично проучване [1] [3].
2. След чернодробна трансплантация: AASLD съветва проследяване с многофазна КТ или ЯМР на корема и КТ на гръдния кош [2]; адювантна противотуморна терапия не се препоръчва [IV, E] [1].
3. Вирусен хепатит: активен хепатит B — антивирусно лечение [II, A]; активен хепатит C — директно действащи антивирусни средства (DAA), с индивидуален избор на момента [IV, B] [1].
4. Преди атезолизумаб + бевацизумаб: ендоскопия за варици (ESMO — при портална хипертония; AASLD — при всеки кандидат) [1] [2].
5. При всяка визита: хранене и мускулна маса, алкохол, обезболяващи, настроение; насочване към диетолог и палиативен екип при нужда [15] [11].
6. При рецидив: ново стадиране и лечение според стадия; при рецидив в Милански критерии след резекция — оценка за „спасителна“ трансплантация [3].
7. При лоша чернодробна функция и/или ECOG ≥2 (BCLC D): най-добра поддържаща грижа, включително SBRT при болка [III, A] [1], и разговор за целите на лечението [2].

3. Защо ракът се връща: ранен и късен рецидив

ESMO и AASLD дават еднакъв ориентир: 50–70% рецидив до 5 години след резекция [1] [2]. В японска серия от 249 хепатектомии (1990-те години) актуарният рецидив е 30,1% на 1 година, 62,3% на 3 и 79,0% на 5 години [16] — горната граница на диапазона, от по-стара хирургична ера.

Рецидивите имат два различни механизма. Ранният (през първите около 2 години) е свързан предимно с микроваскуларна инвазия, AFP ≥32 ng/ml и неанатомична резекция, т.е. с туморни клетки, останали след лечението. Късният е свързан с активността на хепатита и мултифокалност — най-често нов тумор в увредения черен дроб [16] [17]. Разграничението е епидемиологично, но обяснява защо проследяването продължава години и защо грижата за черния дроб е част от онкологичното лечение.

Рецидивът не означава край. В китайска кохорта от 816 резекции на солитарен ХЦК 5-годишната преживяемост след повторно лечение с цел излекуване на интрахепатален рецидив е 56,0% [17]; числото е от селектирани, по-годни пациенти и не е обещание. Критичната актуализация на AASLD посочва спасителната трансплантация като възможност при рецидив в Милански критерии, а извън тях — локорегионално лечение с евентуален даунстейджинг [3] (част 3, урок Чернодробна трансплантация).

След трансплантация рецидивът е много по-рядък: 4%, 16% и 23% на 1, 5 и 10 години в италианска кохорта (n = 298) и 13% на 5 години в канадска (n = 302); рискът се оценява със скалата RETREAT [18] [19]. Пациентите не са сравними с тези след резекция.

4. Проследяване след лечение с цел излекуване

ESMO 2025: след резекция или термична аблация, със или без адювантна терапия, проследяването включва клинична оценка за декомпенсация и многофазна контрастна КТ или ЯМР на всеки 3 месеца през първите 2 години, после на всеки 6 месеца до 5 години [III, A] [1]. Адаптираната за Азия версия приема тези препоръки без промяна [20].

AASLD 2023: рутинно следоперативно проследяване с контрастна многофазна КТ или ЯМР на всеки 3–6 месеца при всички пациенти след резекция (Level 3, Strong); в текста — образно изследване на корема и гръдния кош плюс серумен AFP. Оптималната продължителност е неизвестна, но AASLD препоръчва проследяване „неопределено дълго“ (Level 5, Weak) [2]. Логиката е късният рецидив: новият тумор може да се появи и след петата година.

Рандомизирано проучване на честотата на проследяване няма. Ретроспективно корейско проучване (n = 1316, BCLC 0/A, резекция или RFA) предполага полза от 3-месечните изследвания след първата година само при високорискови пациенти [21]; AASLD отбелязва, че данните не показват полза за преживяемостта от по-често проследяване [2]. При напреднала болест под лечение ESMO препоръчва динамична КТ или ЯМР на всеки 3–4 месеца [III, A] [1].

Какво следва след 5-ата година при цироза, ESMO не казва изрично; продължаването поне на полугодишното наблюдение за нов ХЦК (част 2) е клинично тълкуване, а не цитат от ръководство.

Циркулираща туморна ДНК (ctDNA)

Мета-анализ от 2026 г. (12 кохорти, 880 пациенти) установява, че откриваема ctDNA след лечение е свързана с около 5 пъти по-висок риск от рецидив (HR 4,95; 95% CI 2,77–8,83; хетерогенност I² 79%) и с по-кратка преживяемост (HR 3,07); диагностичната точност е умерена, а сигурността — ниска, и авторите заключават, че рутинна употреба още не е обоснована [22]. ESMO: ctDNA не може да се препоръча за рутинно проследяване или диагноза [IV, D] [1]; азиатската адаптация допуска употреба в проучвания или при валидирани платформи, а в Китай тя често се използва като помощен метод [20].

5. Адювантно лечение: защо днес отговорът е „не“

IMbrave050 (n = 668, високорисков ХЦК след резекция или аблация, отворено проучване) първоначално показа по-дълга преживяемост без рецидив с една година атезолизумаб + бевацизумаб спрямо активно наблюдение: HR 0,72 (коригиран 95% CI 0,53–0,98) при медиана на проследяване 17,4 месеца [23]; 12-месечната преживяемост без рецидив е 78% срещу 65% [3]. Нежеланите реакции степен 3–4 са 41% срещу 13% [23]. На тази основа AASLD 2023 препоръча адювантна имунотерапия [2].

При медиана на проследяване 35,1 месеца ползата изчезна: HR за преживяемост без рецидив 0,90 (0,72–1,12); HR за обща преживяемост 1,26 (0,85–1,87), като данните са незрели [5] [3]. Правилният извод е „ползата не е доказана; данните за преживяемостта са незрели“, не „лечението вреди“.

KEYNOTE-937 (n = 959, пембролизумаб срещу плацебо при пълен отговор след резекция или аблация) също е отрицателно: медиана на преживяемост без рецидив 46,7 срещу 45,5 месеца, HR 1,06 (0,88–1,26); обща преживяемост HR 1,08 (0,81–1,43) [6]. Числата са от публикуваните в ClinicalTrials.gov резултати; пълна рецензирана статия към 29.10.2026 г. не беше открита.

Резултатите от EMERALD-2 (дурвалумаб ± бевацизумаб, n = 908) и CheckMate 9DX (ниволумаб, n = 545) предстоят: регистровите записи показват приключила основна фаза, но резултати не са публикувани [24] [25].

Днес ESMO казва, че адювантна системна терапия с TKI или ICI-комбинации след резекция или аблация не се препоръчва [I, E] [1]; EASL 2025 — също (LoE 2, strong) [4]; а AASLD през 2025 г. отмени препоръката си от 2023 г. и вече „съветва против“ адювантна и неоадювантна системна терапия (Level 1, Strong). „Проследяването за рецидив е настоящият стандарт… дори при пациенти с висок риск от рецидив“ [3].

Азия се различава. Китайската насока CNLC 2022 препоръчва адювантна TACE при високорискови пациенти и гранули Huaier след хепатектомия (ниво на доказателство 1, препоръка A) [26]. Основата е отворено RCT без плацебо (2:1, n = 1044): HR за преживяемост без рецидив 0,67 (0,55–0,81), 62,4% срещу 49,1% [27]. ESMO и американските организации не са приели тази практика; тя е само за сравнение.

6. Хепатит B и C след диагнозата

Хепатит B. ESMO: антивирусна терапия при всички пациенти с активна HBV инфекция, диагностицирани с ХЦК [II, A] [1]. AASLD 2023 има обща препоръка: антивирусни средства при всички, които отговарят на критериите за лечение по насоките на AASLD за HBV и HCV (Level 2, Strong); тя е в раздела за профилактика, не специално за пациенти с вече диагностициран ХЦК [2]. В китайско RCT (n = 200, адефовир срещу без лечение след резекция) 5-годишната преживяемост е 63,1% срещу 41,5%, а преживяемостта без рецидив — 46,1% срещу 27,1% [28]. Проучването е единично, с по-стар медикамент; ефектът е предимно върху късния рецидив.

Лечението на тумора може да реактивира хепатит B. В корейско RCT (n = 73) при химиоемболизация хепатитът от реактивация е 29,7% без профилактика срещу 2,8% с превантивен ламивудин [29].

Хепатит C. През 2016 г. испанска серия от 58 пациенти съобщи 27,6% рецидив за медиана 5,7 месеца след лечение с DAA [30] и предизвика тревога. По-големите проучвания не потвърдиха вреда: в многоцентрова кохорта от САЩ и Канада (n = 797) DAA са свързани с по-ниска смъртност (HR 0,54; 0,33–0,90) [7], а мета-анализ на индивидуални данни (977 пациенти + 328 контроли) намира рецидив от 20 на 100 пациентогодини и определя ефекта върху рецидива като неубедителен [8]. ESMO: DAA „като цяло се препоръчват“, с индивидуален избор на момента [IV, B] [1]; EASL: могат да се приложат при пълен отговор на тумора, но ефектът върху рецидива е неубедителен (LoE 3, weak) [4].

7. Варици, алкохол и обезболяващи

Варици преди бевацизумаб. ESMO силно препоръчва скрининг за варици преди атезолизумаб + бевацизумаб при пациенти с портална хипертония [IV, A] [1]. AASLD е по-строга: езофагогастродуоденоскопия при всеки кандидат (Level 5, Strong); при скорошно кървене или високорискови варици те се лекуват преди началото или се избира дурвалумаб + тремелимумаб [2]. В IMbrave150 ендоскопия до 6 месеца преди включването е била задължителна [31].

Алкохол. В японска серия (n = 92) пациентите, спрели алкохола след резекция на ХЦК при алкохолна чернодробна болест, имат 5-годишна преживяемост 76% срещу 57%, без разлика в рецидивите [32]. Данните са наблюдателни; EASL препоръчва спиране на алкохола и тютюнопушенето и отслабване при затлъстяване (LoE 3, weak) [4].

Обезболяване при цироза. Насоката на AASLD за палиативна грижа при декомпенсирана цироза определя парацетамол до 2 g дневно като първа линия на системно обезболяване и съветва да се избягват системните НСПВС [15]. Насоката е за декомпенсирана цироза, не специално за ХЦК; дозата е ориентир за лекаря, не самостоятелен съвет за пациента. При болка от голям туморен обем или костни метастази ESMO препоръчва външна лъчетерапия ([II, A] и [III, A]) [1].

8. Хранене и мускулна маса

Три мета-анализа дават сходна честота на саркопенията при ХЦК: 42% (n = 8959), 41,7% (n = 9790) и 39% (n = 8445) [9] [33] [34]. Саркопенията е свързана с по-кратка преживяемост (HR 1,93; 1,73–2,17) и повече нежелани реакции от лекарствата (OR 2,23) [33], а след резекция — HR 2,20 за смърт [35]. Това са относителни асоциации от кохорти без общ изходен риск; те не доказват, че загубата на мускулна маса е причината.

ESMO и американските онкологични организации нямат специфична препоръка за хранене при ХЦК; NCCN позиция тук не е посочена. Насоките на ниво ръководство са европейските за цироза (не за ХЦК), дадени за сравнение:

• EASL 2019: енергия ≥35 kcal/kg/ден и белтък 1,2–1,5 g/kg/ден; късна вечерна закуска и закуска с белтък; белтъкът не се ограничава [10].
• ESPEN 2019: саркопенията трябва да се оценява, включително по КТ (B); 1,2 g/kg/ден белтък при компенсирана цироза и 1,5 g/kg/ден при недохранване или саркопения (B); 3–5 хранения и късна вечерна закуска (B); белтъкът не се ограничава при енцефалопатия (B) [11].

Аминокиселините с разклонена верига (BCAA) повишават серумния албумин, но не показват доказано намаление на смъртността (RR 0,81; 0,65–1,02) [36] [37]; ESPEN все пак препоръчва дългосрочен перорален прием при напреднала цироза [11]. Проучване, показващо, че програма с упражнения удължава живота при ХЦК, няма; има протоколи на текущи RCT [38]. Практическите принципи за хранене при чернодробни заболявания са в урока Чернодробни заболявания: хепатит и мастен черен дроб.

9. Психика и палиативна грижа

Тревожността и депресивните симптоми са чести и вървят с по-лошо качество на живот (малко китайско напречно проучване, n = 100) [39].

Палиативната грижа означава грижа за симптомите, стреса и решенията. ASCO препоръчва пациентите с напреднал рак да получават специализирана палиативна грижа рано в хода на болестта, едновременно с активното лечение [12]. Основното доказателство е от рак на белия дроб: в RCT при метастатичен недребноклетъчен карцином (n = 151) ранната палиативна грижа подобрява качеството на живот, намалява депресивните симптоми (16% срещу 38%) и агресивното лечение в края на живота (33% срещу 54%), а медианата на преживяемост е 11,6 срещу 8,9 месеца [13]. При ХЦК такова RCT с клинични изходи няма: пилотно RCT (n = 57) показва изпълнимост и числово подобрение на качеството на живот [40], а по-голямо австралийско клъстерно RCT (APRICA) тече [41].

На практика палиативната грижа идва късно. Във френско многоцентрово проучване на 224 починали пациенти с напреднал ХЦК 49,1% са се срещнали с палиативен екип, но само 27,2% преди последното онкологично лечение [42]. Клиницистите посочват страха, че палиативната грижа „отнема надеждата“, като една от бариерите [43]. AASLD съветва план за бъдещи грижи (advance care planning) за всички пациенти на палиативно лечение или най-добра поддържаща грижа, независимо от годността за трансплантация (Level 5, Weak) [2], и оценка на палиативните нужди при всички с декомпенсирана цироза [15].

Стадий BCLC D

При лоша чернодробна функция и/или ECOG ≥2 ESMO препоръчва най-добра поддържаща грижа, включително SBRT при болка [III, A] [1]. Прогнозата се изразява в месеци, но оценките се различават: ESMO 2025 и BCLC 2022 дават около 3 месеца [1] [44], а актуализацията BCLC 2026 — под 1 година [45]. Това са медиани за групи пациенти, а не прогноза за конкретен човек.

10. Сравнение на ръководствата

NCCN: публикуваното резюме на NCCN Guidelines Insights за ХЦК (версия 2.2026) не съдържа препоръки по тези въпроси, а пълният текст не беше достъпен; затова позиция на NCCN не е посочена [47].

11. Какво предстои

• Персонализирани ваксини. Ваксина от неоантигени на собствения тумор плюс пембролизумаб дава обективен отговор при 30,6% (11 от 36) в еднораменно проучване фаза 1/2 при напреднал ХЦК след TKI [48]. Без контролна група не може да се разграничи от ефекта на самия PD-1 инхибитор.
• Вълната на MASLD. По данни на Lancet Commission 2025, цитирани във вторичен източник, случаите на рак на черния дроб в света се очаква да нараснат от 870 000 (2022) до 1,52 милиона (2050), а поне 60% са предотвратими; делът на MASH расте от 8% до 10,8% [49]. Оригиналът на Комисията не е прочетен.
• GLP-1 агонисти. При диабетици те са свързани с по-малко случаи на ХЦК в мета-анализ на 9 кохорти (HR 0,60; 0,41–0,88; I² 86%) [50], а в китайско наблюдателно проучване след резекция (n = 1249) — с по-дълга преживяемост без рецидив (HR 0,80) и обща преживяемост (HR 0,58) спрямо DPP-4 инхибитори [51]. Това е асоциация, не доказана полза; абсолютният изходен риск не е даден в резюметата и данните не са основание за предписване извън показанията.

12. Докъде стигнахме: прогноза и поредицата накратко

В САЩ 5-годишната относителна преживяемост при рак на черния дроб и интрахепаталните жлъчни пътища се е повишила от около 2,6% през 1975 г. до 21,9% за 2016–2022 г. (различни набори регистри на SEER, посоката на тренда е сигурна) [52]. При локализирана болест тя е 37,4%, при регионална 13,4%, при далечни метастази 3,6% [52] — най-силният аргумент за наблюдението на рисковите групи от част 2. През 2023 г. около 116 500 души в САЩ живеят с настояща или минала диагноза рак на черния дроб [52].

Поредицата накратко: превенция (част 1), наблюдение и стадиране (2), лечение с цел излекуване (3), TACE, TARE и SBRT (4), лекарства (5), жлъчни пътища (6) и животът след диагнозата (7). Обзорът в курса е в урока Първични тумори на черния дроб, а анатомията — в Анатомия на черния дроб.

13. Ограничения и несигурност

• NCCN: позиция не е посочена (раздел 10); германската S3 (v5) и японската JSH не бяха прочетени по тези въпроси.
• EMERALD-2 и CheckMate 9DX: резултатите предстоят; KEYNOTE-937 е цитирано по регистровите резултати, без рецензирана статия.
• GLP-1 и Huaier: данните за GLP-1 са само наблюдателни; проучването на Huaier е отворено, без плацебо и не е прието от ESMO и американските организации.
• Ранна палиативна грижа: доказателството за по-дълга преживяемост е от рак на белия дроб; при ХЦК има само пилотно RCT и наблюдателни данни.
• AASLD 2023 има публикувана ерата (Hepatology 2023;78:E105), която за тази част не беше препрочетена; по бележките към част 2 тя засяга само надписите на фигура 10. AASLD е цитирана по текста на препоръките, а не по номер.
• Повечето числа са от резюмета; български данни за палиативна грижа и проследяване липсват.

Литература

1. Vogel A, Chan SL, Dawson LA, et al.; ESMO Guidelines Committee. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(5):491–506. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.02.006. Източник ↩
2. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):1922–1965. Erratum: Hepatology. 2023;78:E105. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000466. Източник ↩
3. Taddei TH, Brown DB, Yarchoan M, Mendiratta-Lala M, Llovet JM. Critical Update: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2025;82(1):272–274. DOI: 10.1097/HEP.0000000000001269. Източник ↩
4. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2025;82(2):315–374. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.08.028. Източник ↩
5. Yopp A, Chen M, Cheng AL, et al. Updated data from IMbrave050: adjuvant atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2026 (online January 2026). DOI: 10.1016/j.jhep.2026.01.006. Източник ↩
6. Merck Sharp & Dohme. KEYNOTE-937: pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in hepatocellular carcinoma after complete radiological response to surgical resection or local ablation. ClinicalTrials.gov NCT03867084, posted results (last update 24 April 2026; accessed 29 October 2026). Източник ↩
7. Singal AG, Rich NE, Mehta N, et al. Direct-acting antiviral therapy for hepatitis C virus infection is associated with increased survival in patients with a history of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2019;157:1253–1263. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.07.040. Източник ↩
8. Sapena V, Enea M, Torres F, et al. Hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy: an individual patient data meta-analysis. Gut. 2022;71:593–604. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323663. Източник ↩
9. Liu J, Luo H, Huang L, et al. Prevalence of sarcopenia among patients with hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Oncol Lett. 2023;26. DOI: 10.3892/ol.2023.13869. Източник ↩
10. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease. J Hepatol. 2019;70:172–193. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.06.024. Източник ↩
11. Plauth M, Bernal W, Dasarathy S, et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease. Clin Nutr. 2019;38:485–521. DOI: 10.1016/j.clnu.2018.12.022. Източник ↩
12. Ferrell BR, Temel JS, Temin S, et al. Integration of palliative care into standard oncology care: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2017;35:96–112. DOI: 10.1200/JCO.2016.70.1474. Източник ↩
13. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:733–742. DOI: 10.1056/NEJMoa1000678. Източник ↩
14. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2024;42:1830–1850. DOI: 10.1200/JCO.23.02745. Източник ↩
15. Rogal SS, Hansen L, Patel A, et al. AASLD Practice Guidance: Palliative care and symptom-based management in decompensated cirrhosis. Hepatology. 2022;75:1003–1031. DOI: 10.1002/hep.32378. Източник ↩
16. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol. 2003;38:200–207. DOI: 10.1016/S0168-8278(02)00360-4. Източник ↩
17. Cheng Z, Yang P, Qu S, et al. Risk factors and management for early and late intrahepatic recurrence of solitary hepatocellular carcinoma after curative resection. HPB (Oxford). 2015;17:422–427. DOI: 10.1111/hpb.12367. Източник ↩
18. Neri F, Viganò M, et al. RETREAT score for predicting hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation: a single-centre real-life validation. Cancers (Basel). 2026;18:556. DOI: 10.3390/cancers18040556. Източник ↩
19. Kadri R, Ma M, et al. Performance of the RETREAT score in a liver transplant programme following total tumour volume criteria. Dig Dis Sci. 2025. DOI: 10.1007/s10620-025-09191-9. Източник ↩
20. Tan CK, Vogel A, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with hepatocellular carcinoma. ESMO Open. 2026;11(8):107771. DOI: 10.1016/j.esmoop.2026.107771. Източник ↩
21. Lee M, Chang Y, Oh S, et al. Assessment of the surveillance interval at 1 year after curative treatment in hepatocellular carcinoma: risk stratification. Gut Liver. 2018;12:571–582. DOI: 10.5009/gnl17365. Източник ↩
22. Abdelrahim SA, Gahtani RM, et al. Circulating tumour DNA and recurrence after curative-intent treatment of hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Surg Oncol. 2026:102560. DOI: 10.1016/j.suronc.2026.102560. Източник ↩
23. Qin S, Chen M, Cheng AL, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402:1835–1847. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01796-8. Източник ↩
24. AstraZeneca. EMERALD-2: durvalumab with or without bevacizumab as adjuvant therapy in hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after curative hepatic resection or ablation. ClinicalTrials.gov NCT03847428 (last update 8 October 2026; accessed 29 October 2026). Източник ↩
25. Bristol-Myers Squibb. CheckMate 9DX: adjuvant nivolumab versus placebo in hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after curative resection or ablation. ClinicalTrials.gov NCT03383458 (last update 31 July 2026; accessed 29 October 2026). Източник ↩
26. Zhou J, Sun H, Wang Z, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary liver cancer (2022 edition). Liver Cancer. 2023;12:405–444. DOI: 10.1159/000530495. Източник ↩
27. Chen Q, Shu C, Laurence AD, et al. Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial. Gut. 2018;67:2006–2016. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-315983. Източник ↩
28. Huang G, Lau WY, Wang ZG, et al. Antiviral therapy improves postoperative survival in patients with hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Ann Surg. 2015;261:56–66. DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858. Източник ↩
29. Jang JW, Choi JY, Bae SH, et al. A randomized controlled study of preemptive lamivudine in patients receiving transarterial chemo-lipiodolization. Hepatology. 2006;43:233–240. DOI: 10.1002/hep.21024. Източник ↩
30. Reig M, Mariño Z, Perelló C, et al. Unexpected high rate of early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol. 2016;65:719–726. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.008. Източник ↩
31. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:1894–1905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745. Източник ↩
32. Shirai D, Shinkawa H, et al. Impact of alcohol abstinence on survival after hepatic resection for hepatocellular carcinoma in patients with alcohol-related liver disease. Ann Med Surg (Lond). 2021;68:102644. DOI: 10.1016/j.amsu.2021.102644. Източник ↩
33. Guo Y, Ren Y, Zhu L, et al. Association between sarcopenia and clinical outcomes in patients with hepatocellular carcinoma: an updated meta-analysis. Sci Rep. 2023;13:934. DOI: 10.1038/s41598-022-27238-z. Източник ↩
34. Jiang C, Wang Y, Fu W, et al. Association between sarcopenia and prognosis of hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Front Nutr. 2022;9:978110. DOI: 10.3389/fnut.2022.978110. Източник ↩
35. Kong Q, Gao Q, et al. Imaging-diagnosed sarcopenia and long-term prognosis after curative resection for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Acad Radiol. 2024;31. DOI: 10.1016/j.acra.2023.11.040. Източник ↩
36. Chen L, Chen Y, Wang X, et al. Efficacy and safety of oral branched-chain amino acid supplementation in patients undergoing interventions for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Nutr J. 2015;14:67. DOI: 10.1186/s12937-015-0056-6. Източник ↩
37. Sideris GA, et al. Branched-chain amino acid supplementation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing locoregional treatments: a systematic review and meta-analysis. Cancers (Basel). 2023;15:926. DOI: 10.3390/cancers15030926. Източник ↩
38. Yeo SM, et al. Mobile health-based exercise intervention for patients with hepatocellular carcinoma and insulin resistance (mISH): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2022;23:930. DOI: 10.1186/s13063-022-06858-w. Източник ↩
39. Hendi M, Zhang B, et al. Factors influencing anxiety and depression in patients with advanced hepatocellular carcinoma and their impact on quality of life. World J Psychiatry. 2025;15:104995. DOI: 10.5498/wjp.v15.i5.104995. Източник ↩
40. Verma M, Kalman R, et al. Feasibility of a palliative care intervention within routine care of hepatocellular carcinoma: a pilot randomized controlled trial. J Palliat Med. 2023;26. DOI: 10.1089/jpm.2022.0338. Източник ↩
41. Gofton C, et al. Palliative care in hepatocellular carcinoma (APRICA): protocol for a cluster randomised controlled trial. Trials. 2024;25. DOI: 10.1186/s13063-024-08603-x. Източник ↩
42. Dupuis A, Demory A, et al. Palliative care referral practices and impact on survival in advanced hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2025. DOI: 10.1111/liv.70392. Източник ↩
43. Woodrell CD, et al. Clinician perspectives on palliative care for people with hepatocellular carcinoma. Cancers (Basel). 2023;15:3617. DOI: 10.3390/cancers15143617. Източник ↩
44. Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: the 2022 update. J Hepatol. 2022;76:681–693. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Източник ↩
45. Reig M, Sanduzzi-Zamparelli M, Forner A, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendations: the 2026 update. J Hepatol. 2026;84:631–654. Erratum: J Hepatol. 2026;84:1193. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.10.020. Източник ↩
46. Korean Liver Cancer Association; National Cancer Center Korea. 2022 KLCA-NCC Korea practice guidelines for the management of hepatocellular carcinoma. J Liver Cancer. 2023;23:1–120. DOI: 10.17998/jlc.2022.11.07. Източник ↩
47. Benson AB, D'Angelica MI, et al. NCCN Guidelines Insights: Hepatocellular Carcinoma, Version 2.2026. J Natl Compr Canc Netw. 2026 (използвано е само резюмето). DOI: 10.6004/jnccn.2026.0047. Източник ↩
48. Yarchoan M, Gane EJ, Marron TU, et al. Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2024;30:1044–1053. DOI: 10.1038/s41591-024-02894-y. Източник ↩
49. Kudo M. Lancet Commission 2025: 60% of liver cancers are preventable (editorial; данните на Комисията са цитирани по този вторичен източник). Liver Cancer. 2025;14:679–686. DOI: 10.1159/000549448. Източник ↩
50. Dalbeni A, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and hepatocellular carcinoma prevention: a meta-analysis. Cancer Med. 2025;14. DOI: 10.1002/cam4.71434. Източник ↩
51. Xiang YJ, Liu ZH, et al. GLP-1 receptor agonists versus DPP-4 inhibitors after liver resection for hepatocellular carcinoma in patients with type 2 diabetes: a target trial emulation. Gut. 2026. DOI: 10.1136/gutjnl-2026-338462. Източник ↩
52. National Cancer Institute, SEER Program. Cancer Stat Facts: Liver and Intrahepatic Bile Duct Cancer. 2026 (accessed 29 October 2026). Източник ↩